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2024-03-07 17:35:42

BTK与B细胞恶性肿瘤的靶向治疗 - 知乎

BTK与B细胞恶性肿瘤的靶向治疗 - 知乎首发于Biotech投资观察切换模式写文章登录/注册BTK与B细胞恶性肿瘤的靶向治疗夏玉坤复旦大学生物化学与分子生物学博士布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是胞浆内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员，在B细胞生长发育、增殖分化过程中起着重要作用，同时也是B细胞恶性肿瘤的治疗靶点。本文就BTK的生物学功能及靶向治疗进行回顾与总结。1. BTK的发现上世纪50年代，华盛顿沃尔特里德陆军医院的儿科医生Ogden Carr Bruton接诊了一个患有严重的呼吸道感染的8岁小男孩，这个小男孩有反复性的肺炎球菌败血症发作，身体中完全没有γ球蛋白，虽然这个小男孩每月都会皮下注射人γ球蛋白，但是仍然很容易感染，这种病被命名为布鲁顿无丙种球蛋白血症（Bruton's syndrome），又叫X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA），但当时无法弄清这种病的病因。Ogden Carr Bruton医生光阴似箭，岁月如梭，转眼间就到了1993年。1993年的1月份，两篇几乎同时发表在Cell杂志和Nature杂志上的文章各自独立地鉴定出了导致XLA发病的基因突变（如下图所示）。为了纪念Bruton医生，这个发生突变的激酶就被命名为Bruton’s tyrosine kinase，缩写为BTK。（有时候回头看看科学史其实还是蛮有意思的）此后的研究证实，BTK是B细胞受体信号传导通路的重要组分，而B细胞受体信号传导通路在B细胞生长发育以及B细胞介导的适应性体液免疫应答过程中均发挥着至关重要的作用。XLA患者的BTK基因突变导致骨髓内B细胞的发育和成熟缺陷，外周血中成熟B细胞显著减少或完全缺失。由于缺乏成熟的B细胞，XLA患者血清中所有主要免疫球蛋白（Ig）的水平显著降低，因此会遭受严重和慢性细菌感染。XLA患者体内正常B细胞数量不足1%，导致明显缺乏浆细胞，因此外周血中所有亚类的Igs水平非常低。在母体给予的Ig消失后，患者通常在上呼吸道或下呼吸道中出现严重或复发的包囊细菌感染，如中耳炎、鼻窦炎和肺炎，少部分会患脑膜炎。除了XLA中BTK突变以外，BTK在多种B细胞肿瘤中也发现了异常表达，如慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）等。2. BTK的结构与功能BTK是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员。Tec家族是人类非受体激酶中仅次于Src家族的第2大家族，其主要成员包括BTK、BMX（etk）、ITK、TEC和TXK（RLK）。BTK蛋白分子共包含5个主要结构域，分别是PH结构域，TH结构域，SH3结构域，SH2结构域和SH1结构域。其中PH结构域包含转录因子BAP-135/TFII-I以及活性下调因子PIN1、IBTK的结合位点，同时也负责介导BTK与第2信使磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）的作用。TH结构域与PH结构域相邻，由80个氨基酸残基构成。TH结构域包括BTK基序（Zn辅因子结合位点）、PKC-β结合位点以及富脯氨酸基序的保守区。SH1结构域包含活化环、ATP结合位点、催化器以及变构抑制片段。BTK的活化（磷酸化）最初发生在SH1结构域中的活化环中，进一步的活化发生在包含主要自磷酸化位点的SH2及SH3结构域中。这些SH结构域也包含BTK进行核质穿梭所需要的核定位信号（NLS）及核输出序列（NES）。BTK在B细胞受体（BCR）信号传导通路中的作用位于B细胞细胞膜上的B细胞受（BCR）体是一个跨膜受体蛋白，由膜免疫球蛋白（mem-brane immunoglobulin，mIg）和协同刺激分子CD79A/CD79B组成。由于mIg胞内段结构域很短，需要协同刺激分子CD79a-CD79b异源二聚体辅助B细胞受体向胞内传递活化信号。mIg能够识别和结合抗原，CD79A和CD79B胞内区有一免疫受体酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAM），通过磷酸化后参与转导抗原刺激信号。BCR受到抗原刺激后，抗原的多价性诱导BCR聚集，引起下游的Lyn和Fyn等Src家族的分子募集和活化，并且进一步诱导CD79A和CD79B胞内段的ITAM结构发生磷酸化。磷酸化的ITAM募集Syk至细胞膜处并磷酸化Syk，活化的Syk与磷酸化的ITAM结合催化下游BTK的Tyr551和Tyr223位点，发生双磷酸化而激活BTK。活化的BTK可激活PLC-γ2从而进一步激活下游多条信号通路，包括MAPK、ERK、NF-κB、NF-AT等信号通路，从而调控基因和细胞因子的表达，影响B细胞的存活、增殖、凋亡和分化等多种生物学过程。BCR信号通路功能正常是B细胞发育和成熟B细胞存活的必备条件，而B细胞恶性肿瘤中的BCR信号处于异常激活状态。BTK对B细胞肿瘤生存和生长的影响BTK信号传导通路的激活会发出启动B细胞恶性肿瘤细胞生长的信号。研究显示，CLL细胞中往往有BTK的过表达，且伴随其磷酸化水平的升高。对CLL小鼠模型的研究也发现，BTK基因缺陷型小鼠不会发生CLL，而BTK过表达的小鼠的CLL发生率和死亡率均显著升高。BTK在B细胞恶性肿瘤的生长、迁移等过程中发挥着重要的作用，因此是B细胞恶性肿瘤靶向治疗的优良靶点。3. BTK的靶向药物伊布替尼/伊鲁替尼（Ibrutinib）是第一个上市的BTK抑制剂，于2013年在美国上市。伊布替尼可与BTK蛋白半胱氨酸残基（Cys-481）不可逆共价结合，抑制其磷酸化和酶活性。伊布替尼上市后迅速成为“重磅炸弹”，2018年的销售额达到47.59亿美元。伊布替尼早先由Celera公司开发，后因公司战略转型被出售给Pharmacyclics公司。2011年，强生旗下子公司杨森制药（Jassen）通过先期支付1.5亿美元而获得与Pharmacyclics公司合作开发的权利。2013年伊布替尼获突破性疗法资格并上市，作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物，适用于之前用其他手段治疗过的套细胞淋巴癌患者。其获批是在对111名之前经历过治疗的患者进行临床试验的基础上做出的，该药对上述受试者的总体应答率高达65.8%，完全应答率达到17%，持续应答时间的中值为17.5个月。此前该疾病的标准治疗通常是化疗，然而好多慢性淋巴细胞性白血病老年患者无法耐受化疗，而且染色体17p缺失引起的恶性肿瘤患者通常对治疗没有响应。在临床试验中，伊布鲁替尼已证实有较高的总体响应和持续响应，不论染色体17p状态如何。第二代BTK抑制剂相比伊布替尼具有更好的靶点选择性，因而较少产生脱靶副作用。比如阿斯利康的Acalabrutinib（阿卡替尼），不会抑制EGFR、ITK或其他TEC激酶。目前国内市场研发进展较快的是百济神州的赞布替尼（Zanubrutinib）和诺诚健华奥布替尼（Orelabrutinib）。阿卡替尼（Acalabrutinib）由美国Acerta制药公司研制，2016年被英国阿斯利康公司收购。2015年9月被美国FDA授予治疗MCL的罕用药地位;2016年3月被欧盟授予治疗复发性与难治性CLL、MCL和华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglatulinemia，WM）等3种疾病的罕用药地位。2017年8月，FDA授予阿卡替尼治疗MCL的突破性药物资格，2017年10月31日根据Ⅱ期临床试验治疗成人套细胞淋巴瘤的结果授权予以快速批准上市，商品名为Calquence。其Ⅱ期临床试验共纳入了124例病人，总应答率高达80.6%，其中完全应答率39.5%，部分应答率41.1%。与第一代BTK抑制剂依鲁替尼（ibrutinib）相比，Acalabrutinib具有更好的选择性和靶向特异性，在人全血CD69B细胞激活试验中，其对BTK的IC50和EC50值分别为3、8nmol/L，对ERBB2、ERBB4、JAK3、BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC和YES1等受体的IC50值均在1000nmol·L－1以上。在小鼠血栓形成模型实验中，Acalabrutinib与依鲁替尼相比对BTK的选择性抑制作用更强，而且没有血小板抑制活性。Acalabrutinib作为更具选择性的不可逆的第二代BTK抑制剂，由于对EGFR、TEC等受体活性降低，靶向特异性增强，对BTK效价增加，不良反应发生率和毒性大大降低，因此，其在B细胞恶性肿瘤治疗领域的应用前景更加广阔。赞布替尼（Zanubrutinib）由百济神州研发，于2019年1月14日获得FDA突破性疗法资格认定，用于治疗先前接受至少一种疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，是中国大陆首个获得FDA突破性疗法认定的药物。百济神州于2018年8月29日递交赞布替尼的上市申请，用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者潜在疗法；紧接着同年10月24日递交第二个适应症的上市申请，用于R/R套细胞淋巴瘤（MCL）治疗，目前（2020年6月）这两项上市申请均已处于审批阶段。奥布替尼是诺诚健华旗下研发进展最快的一款药物，于2020年1月在中国获得优先审评资格。2020年3月17日，奥布替尼用于治疗复发/难治性MCL的上市申请获CDE承办。2019的ASH会议上，诺诚健华公布了奥布替尼对CLL/SLL和MCL两个适应症的II期临床数据，其中CLL/SLL的ORR为88.5%，DCR为96.2%；对MCL的ORR为82.5%，DCR为91.8%。凭借着亮眼的II期临床数据，奥布替尼有望成为继赞布替尼之后第二款上市的国产BTK靶向药。参考资料Singh S P, Dammeijer F, Hendriks R W. Role of Bruton’s tyrosine kinase in B cells and malignancies[J]. Molecular cancer, 2018, 17(1): 57.Bong S T, Law L N S, Law J W F. A review on the potential of Bruton’s tyrosine kinase (Btk) inhibitor–Ibrutinib for treatment of Multiple Myeloma (MM)[J]. Progress In Microbes & Molecular Biology, 2019, 2(1).于慧, 邓丽娟, 朱军. 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在淋巴瘤中的研究进展[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2020, 6(2): 29-35.Owen C, Berinstein N L, Christofides A, et al. Review of Bruton tyrosine kinase inhibitors for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma[J]. Current Oncology, 2019, 26(2): e233.发布于 2020-06-19 15:15癌症靶向治疗基因突变靶向药赞同 162 条评论分享喜欢收藏申请转载文章被以下专栏收录Biotech投资观察创新药投资逻辑的理解与思考，WX公众

丹尼斯·雷德_百度百科

雷德_百度百科网页新闻贴吧知道网盘图片视频地图文库资讯采购百科百度首页登录注册进入词条全站搜索帮助首页秒懂百科特色百科知识专题加入百科百科团队权威合作下载百科APP个人中心收藏查看我的收藏0有用+10丹尼斯·雷德播报讨论上传视频美国连环杀手丹尼斯·雷德（Dennis Lynn Rader，1945年3月9日－），美国连环杀手，在1974年至1991年间于堪萨斯州塞奇威克县威奇托地区共最少虐杀了10人。他有BTK杀手之称，意即“绑、虐、杀”（Bind, Torture and Kill）。他在犯案后均会向当地警方和报馆寄信，以BTK为署名声称曾作案，并在信中讲述案件详情。事隔至2004年，报馆再次收到BTK的信件。中文名丹尼斯·雷德外文名Dennis Lynn Rader国籍美国出生日期1945年3月9日职业杀手目录1被捕及判刑2受害者3绰号被捕及判刑播报编辑雷德是Park City的市政法令执行官及一间基督教会的领导，他于2005年2月25日在寓所附近被捕。在翌日的记者会上，警方声称他就是该名BTK杀手。2005年8月18日，BTK被判10个有期徒刑，合共175年。受害者播报编辑被BTK杀害的人中，包括一家四口（Joseph Otero、妻子Julie Otero以及Joseph Otero II和Josephine Otero两名子女）、Kathryn Bright、Shirley Vian、Nancy Fox和Vicki Wegerle。另外遇害的Marine Hedge和Delores Davis均与BTK有关。在1974年至1991年间，BTK最少杀了8人，或可能有更多人遇害。警方在遇害者身上发现精液样本，成为了日后破案的关键线索。而雷德的DNA样本与案件中的比对，其吻合度达八成以上。倘若证明成功，更多的悬案将会重新调查。绰号播报编辑2004年3月，当地的Wichita Eagle报章收到署名BTK的信，BTK因而再度成为头条。他声称于1986年9月16日把Vicki Wegerle杀害，并在信中附上案发现场照片及受害人的驾驶执照副本。至2004年12月，Wichita的警方收到另一个据说来自BTK的包裹，该包裹被弃置于Wichita's Murdock Park，其内里藏有从现场偷走的受害人驾照及其他未公开的证物。2004年是BTK杀手首次犯案的30周年，很多人认为他选择改头换面。不少专家假设BTK在这30年间可能被禁闭，在他的信件中，他声称于1939年出生，在少年时代住在铁路附近，其父亲在二战期间被杀，以及与母亲长大。新手上路成长任务编辑入门编辑规则本人编辑我有疑问内容质疑在线客服官方贴吧意见反馈投诉建议举报不良信息未通过词条申诉投诉侵权信息封禁查询与解封©2024 Baidu 使用百度前必读 | 百科协议 | 隐私政策 | 百度百科合作平台 | 京ICP证030173号京公网安备110000020000

Focus | BTK抑制剂，方兴未艾 - 知乎

Focus | BTK抑制剂，方兴未艾 - 知乎切换模式写文章登录/注册Focus | BTK抑制剂，方兴未艾肽研社已认证账号前言自2013年第一代BTK抑制剂伊布替尼诞生以来，学术界和产业界对BTK抑制剂的关注热度居高不下。截至2021年，上市8年的伊布替尼已创下超$40Bn的累计销售额记录。超强的吸金能力，使得BTK抑制剂吸引了众多选手的加入，新一代BTK抑制剂的研发正紧锣密鼓地进行中。今日，就让我们走进BTK抑制剂的世界，看看其究竟有何神奇之处吧~BTK和BTK抑制剂01 BTK的结构和作用Bruton酪氨酸激酶（BTK）是胞浆内非受体型酪氨酸激酶Tec家族中的一员，除T细胞和浆细胞外，在所有造血系细胞中均有表达。1952年，美国儿科医生Ogdon Bruton首次于遗传性免疫缺陷疾病X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）患者中发现表达异常的BTK，后者被认为与患者反复出现细菌感染有关。BTK由659个氨基酸和5个结构域构成，分别包括：Pleckstrin homology（PH）结构域、Tec homology（TH）结构域、SRC homology 3（SH3）结构域、SH2结构域，以及从N端到C端的催化结构域。 PH结构域可与磷脂酰肌醇（如PIP3）结合，并向细胞膜募集蛋白质。 TH结构域包含一个锌指基序，其对蛋白质的最佳活性和稳定性极其重要。 SH结构域参与蛋白质间相互作用，并与磷酸化酪氨酸酶和富含脯氨酸的区域结合。催化激酶结构域Y551位点可被LYN原癌基因（LYN）或脾脏酪氨酸激酶（SYK）磷酸化，导致SH3结构域Y233位置的自磷酸化。图1.BTK结构随着深入研究发现，BTK是一种连接B细胞表面抗原受体（BCR）信号、Toll样受体（TLR）信号和趋化因子受体信号的关键激酶。其中，在抗原依赖性BCR信号中，BTK可被PI3K或SYK激活。PI3K产生一种激活下游通路的必需信使PIP3，其常与BTK的PH域结合，使SYK和LYN通过Y551位点的完全转磷酸化激活BTK；在趋化因子受体信号转导中，在骨髓和生发中心高度表达的CXCL12，通过BTK与CXCR4连接的异源三聚体G蛋白亚基直接相互作用，与CXCR4结合，诱导BTK活化；在抗原非依赖性TLR信号中，多数TLR招募MYD88以对TLR配体细菌脂多糖产生应答。BTK可直接与5种不同分子相互作用，促进细胞增殖、抗体分泌、类开关重组和促炎性细胞因子产生。图2.BTK在BCR信号、TCR信号和趋化因子受体信号通路中的示意图BTK的特性使其在B细胞的生长发育、增殖分化、凋亡和细胞迁移过程中起重要作用。BTK异常或可导致B细胞恶意分裂，打破人体细胞平衡，进而引起套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症等癌症和其他免疫系统疾病的发生。以往主要通过化疗手段对上述癌症类疾病进行治疗，在杀伤肿瘤细胞的同时容易伤及其他正常细胞，对机体影响较大。02 BTK抑制剂的出现与发展鉴于BTK在调节B细胞方面的关键作用，其成为自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤的理想靶点。继1952年被Ogdon Bruton首次发现以来，历经41年，BTK的结构和功能在1993年得到了阐明，为后续BTK抑制剂的开发奠定了良好的学术条件。BTK抑制剂主要通过作用于BCR信号通路，与BTK选择性结合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活，从而阻断信号传导并诱导细胞凋亡，最终抑制B细胞肿瘤发展。与化疗相比，其在安全性、精准度和疗效上似乎更胜一筹。2013年，全球首个选择性BTK抑制剂伊布替尼（Imbruvic®）一经问世便迅速成为全球畅销药，为BTK抑制剂的发展画下浓墨重彩的一笔，具有划时代意义。目前，伊布替尼已在超80个国家/地区获批，用于治疗各种血液疾病、自身免疫相关疾病如干细胞移植、移植后的免疫抵抗及关节炎等。2021年，上市8年的伊布替尼已创下超 $40Bn 的累计销售额记录。图3.BTK抑制剂靶点发现和临床开发的关键里程碑然而，第一代BTK抑制剂伊布替尼仍有较大局限性，其会对EGFR、TEC、BMX等多个靶点产生抑制，进而出现脱靶效应与相关不良事件，并面临耐药性问题。为解决这些难点，众多企业纷纷开始研发第二代BTK抑制剂。阿卡替尼和泽布替尼分别于2017年和2019年获批，结构上的优化和改进使其脱靶效应较伊布替尼少，有效性提高。近10年，许多临床前和临床研究都在评估BTK抑制剂作为单一药物或与其他标准化疗、免疫治疗或靶向药物联合治疗各种癌症的疗效，以拓宽适应症和市场。此外，由于共价BTK抑制剂仍存在脱靶效应和耐受性方面的问题，产业界和学术界对非共价BTK抑制剂的呼声日渐高涨，以Pirtobrutinib为代表的新一代BTK抑制剂正在驶入发展的快车道。盘点全球已上市的BTK抑制剂01 细数BTK抑制剂自第一代BTK抑制剂伊布替尼获批后，众多医药企业扎堆研发BTK抑制剂，并进行了迭代优化，如AstraZeneca、小野制药、百济神州、诺诚健华等纷纷推出第二代BTK抑制剂，后者对BTK的抑制效果更佳，副作用相对较少，脱靶效应发生的几率更小。目前，全球共有6款获批上市的BTK抑制剂。其中，FDA共批准了3款BTK抑制剂，为伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼，分别于2013-11、2017-11和2019-11获批。（由于公开资料中对Olmutinib的讨论较少，故在接下来的篇幅中不进行深入研究。）表1.全球获批上市的6款BTK抑制剂与此同时，3款BTK抑制剂在中国获批上市销售，分别为伊布替尼（亿珂®）、泽布替尼（百悦泽®）、奥布替尼（宜诺凯®）。其中，泽布替尼和奥布替尼为国产第二代BTK抑制剂，分别由百济神州和诺诚健华研发。目前，这3款BTK抑制剂均已进入国家医保目录。表2.国内获批的3款BTK抑制剂（来源：诺诚健华招股说明书）说明：1）2021年中国销售额——Frost & Sullivan根据相关市场 2021 年报行业更新数据指引进一步深入市场调研，口径为终端中标价；2）诺诚健华2021年年报（港股）披露的奥布替尼总销售额为241.7百万元，而上述表格中的214.7百万元为奥布替尼纳入国家医保目录后经扣除库存补偿的销售净额。1)伊布替尼（Imbruvia®/亿珂®）伊布替尼（Imbruvia®）最初由Celera研发，并被出售于Pharmacyclics，后者于2013年推出全球首款BTK抑制剂伊布替尼，一时风头无二。图4.伊布替尼产品2015年，AbbVie成功收购Pharmacyclics，并与Johnson&Johnson共同进行伊布替尼在不同适应症领域的开发。根据AbbVie和Johnson&Johnson的合作协议，双方将分别负责美国和美国以外市场的销售，并共享收益。此后，伊布替尼的表现便如开了挂般： 2017-08，伊布替尼（亿珂®）在中国首次获批上市； 2018年被纳入国家医保目录，此后加速放量，2020和2021年国内医院终端销售额均超3亿元； 2021年，全球销售额已高达$9.78Bn，稳居全球药品销售额TOP10，成为畅销抗肿瘤药物； 2022-05，已在美国共获批6项适应症。图5.2017-2021伊布替尼的销售情况（$Mn，%）另一方面，伊布替尼也面临不小的问题。长期临床数据发现，其脱靶效应会引发房颤及高血压等副作用；并面临耐药性问题。而随着新一代BTK抑制剂陆续获批上市，伊布替尼近两年的产品收入增速放缓，2021年的同比增长率为3.55%。同时，目前正大天晴、海正药业等国产药业正在开发伊布替尼的仿制药，随着化合物专利于2026-12-28到期，未来其面临的竞争压力极大。表3.伊布替尼的主要专利情况2)阿卡替尼（Calquence®）阿卡替尼最初由Acerta Pharma研发，后者现已成为AstraZeneca的血液学研发子公司。2017年，阿卡替尼（Calquence®）获FDA批准上市用于治疗MCL，成为全球第二款获批的BTK抑制剂，及首个获批的第二代BTK抑制剂。图6.阿卡替尼产品自2017年获批以来，阿卡替尼又陆续进入欧洲、日本市场，并于2022年先后在中国申报了两项适应症，目前尚在审评中。若申报成功，阿卡替尼将成为中国第4款上市的BTK抑制剂。图7. 阿卡替尼的关键发展里程碑自上市以来，阿卡替尼的市场表现不俗，2019-2021年的产品收入稳步增长，2021年已达到1.24Bn，同比增长137.16%。图8. 2017-2021年阿卡替尼的销售情况（$Mn，%）3)泽布替尼（Brukinsa®/百悦泽®）泽布替尼（Brukinsa®/百悦泽®）的原研为百济神州，是首个由国内研发并在欧美多国获批上市的BTK抑制剂，也是国内创新药出海的先驱之一。2019-11，泽布替尼获FDA批准上市，成为中国本土自主研发、首款在美国获批上市的抗癌新药。泽布替尼以构效关系驱动的药物设计策略为设计思路，合成的化合物具有较高的效力、选择性和体外药动学特性。图9.泽布替尼的分子结构作为第二代BTK抑制剂，泽布替尼在研发之初便以提高选择性和吸收性为目标：选择性越高，药物潜在副作用越小；吸收性越好，能进入到体内的药物量就会增大，从而起到更大的疗效。而选择性和吸收性恰恰是第一代BTK抑制剂伊布替尼有待改善的两大环节。最终从一系列化合物中脱颖而出的BGB-3111（即后来的泽布替尼）展现的选择性最好，体内暴露量更好，成药后的疗效与安全性更佳。令人瞩目的是，泽布替尼是首个在头对头试验中直接打败欧美制药巨头的进口药物： ASCO年会（2020）和EHA大会（2022）公布的头对头研究（ASPEN）数据显示，泽布替尼治疗WM的药物有效性优于伊布替尼，显示出临床获益倾向和安全性优势。 ASH年会（2022）公布的头对头研究（ALPINE）最终分析结果表示，在RR CLL/ SLL患者中，泽布替尼组达到优效性评判，无进展生存期显著超过伊布替尼组，且心脏不良事件发生率较低。图10.ALPINE研究PFS（ITT；17pDel和/或TP53人群）及OS结果（来源：NEJM）目前，泽布替尼已在全球超60个国家/地区（如中国、加拿大、澳大利亚、俄罗斯、欧盟等）获批多项适应症，且仍在进一步开发中，以在全球范围内取得更多上市批准。2021年，泽布替尼实现全球收入$217.99Mn，同比增长422.76%。图11.2019-2021年泽布替尼的销售情况（$Mn，%）4)替拉鲁替尼（Velexbru®）替拉鲁替尼（Velexbru®）由小野制药研发，于2019-11获得治疗WM的孤儿药称号认定，并于2020-05在日本获批，用于复发性或难治性PCNSL，成为全球首款治疗该疾病的BTK抑制剂。相较于Lck、 Fyn、LynA，它对BTK的选择性更大（IC50=2.2nM），具有不错的靶标选择性。早在2014-12，Gilead便与小野制药达成授权协议，前者获得替拉鲁替尼在除日本、韩国、中国、东盟国家（ASEAN）以外全球其他国家的独家开发和商业化权利。图12.替拉鲁替尼产品5)奥布替尼（宜诺凯®）奥布替尼（宜诺凯®）由诺诚健华研发，于2020年获NMPA批准上市，用于治疗复发/难治性成人CLL/SLL，以及MCL。2021-07，Biogen与诺诚健华达成合作，获得奥布替尼在多发性硬化领域的全球独家权利，交易总额达$937.5Mn。图13.奥布替尼产品奧布替尼使用先进的固体分散体技术，是目前3个国内上市BTK抑制剂中唯一的片剂，能使药物在体内更好吸收分布，一天一次口服，使用方便，依从性好。此外，奥布替尼采用单环母核设计，有助于提升药物的选择性，降低脱靶效应。在疗效方面，奥布替尼在MCL和CLL/SLL患者中展现出更高的ORR和CR，且更为安全，其不良事件发生率低于伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼。02 BTK抑制剂哪家强？1)结构设计目前，5款已上市的BTK抑制剂主要由三部分组成，包括：氢键作用部分、Michael加成结构和疏水结构。从结构上看，这几款抑制剂主要基于结构的药物设计，尚未形成显著的骨架跃迁；另一方面，与第一代BTK抑制剂伊布替尼相比，第二代BTK抑制剂通过优化结构设计，在脱靶效应、副作用、选择性方面均有所改善，从客观上体现了更强的药物研发能力。值得注意的是，5款BTK抑制剂均为共价抑制剂，通过与BTK蛋白激酶域中的C481不可逆的结合实现抑制BTK酶活性的目的。这也意味着，当患者产生耐药性突变后，其就无法与BTK共价结合，进而无法对靶点产生完全控制。表4. 5款已上市BTK抑制剂的对比2)适应症从适应症方面来看，目前已上市的5款BTK抑制剂主要围绕血液瘤相关疾病进行布局。其中，慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤是最受关注的适应症，4款抑制剂均有所布局，且已获批上市。截至2022-05，伊布替尼获批的适应症数量最多，为6项，除移植物抗宿主病为自身免疫类疾病以外，其他5项适应症均为肿瘤类疾病。从其目前的临床项目来看，伊布替尼未来的适应症方向仍主要为肿瘤类疾病，并有多项癌症适应症正在开发中。泽布替尼后来者居上，共有5项适应症获批，与伊布替尼相比仅少了移植物抗宿主病这一项适应症，其余获批适应症均与伊布替尼相同。在开发方向上，除了肿瘤类疾病外，泽布替尼还在自身免疫类疾病上有所尝试，如视神经脊髓炎、抗磷脂综合征和狼疮性肾炎等。奥布替尼和阿卡替尼则各自有3项适应症获批。替拉鲁替尼有2项适应症获批，分别为华氏巨球蛋白血症和原发性中枢神经系统淋巴瘤。表5.5款BTK抑制剂在适应症上的布局情况3)疗效在疗效方面，以国内已上市的3款BTK抑制剂为例，它们在CLL/SLL和MCL中均显示了良好疗效，且耐受性较传统化疗/化学免疫方案更优，尤其适用于老年/无法耐受常规化疗的患者。同时，伊布替尼和泽布替尼均布局了WM，而根据两者的头对头研究数据来看，泽布替尼的疗效更佳。 CLL/SLL目前尚不可治愈，治疗目标在于延长PFS、提高生活质量。对于体能状态不佳或伴高危分子生物学标志的患者，国内外指南一线推荐使用BTK抑制剂。 MCL需要组合化疗和免疫治疗来提高治疗效果，初始缓解率虽高，但容易复发，且复发后对免疫化疗获益有限。对于复发难治的患者或不能耐受常规的免疫化疗的MCL患者，国内外指南推荐BTK抑制剂。 WM是一种不可治愈的浆细胞肿瘤，但中位生存期较长，多发于老年人。BTK抑制剂的出现给WM患者带来了更多的治疗选择，适用于高危、高肿瘤负荷、不能耐受化疗以及复发难治患者。表6.国内上市3种BTK抑制剂在主要适应症的临床数据对比此外，在推荐剂量给药情况下，伊布替尼外周血中BTK占有率为90%，而泽布替尼和奥布替尼都几乎达到100%，在淋巴结中仅泽布替尼的BTK占有率达到100%，意味着泽布替尼对于BTK的靶标作用更为完全及持续，为其卓越疗效打下了基础。图14.国内上市的3款BTK抑制剂在外周血中的BTK占有率对比总结来看，伊布替尼斩获最多的适应症，有更多的长期随访数据已披露。但随着新一代BTK抑制剂的推出，伊布替尼在疗效和安全性上的竞争力有所降低。考虑到泽布替尼和奥布替尼的脱靶效应较少，在安全性上更胜一筹，或将成为更好的选择。此外，奥布替尼由于上市较晚，数据尚未成熟，有待依靠更多的研究数据来帮助判断优劣。4)市场表现全球市场方面，2021年，伊布替尼以$9977Mn的产品收入稳居BTK抑制剂市场榜首，阿卡替尼以$1238Mn的产品收入位列第二，与伊布替尼拉开较大差距；泽布替尼位列第三，产品收入为$217.99Mn。替拉鲁替尼和奥布替尼由于上市较晚，暂未实现放量，产品收入分别为$57.07Mn和$0.33Mn。图15. BTK抑制剂历年全球销售收入（$Mn，来源：Insight数据库，各企业年报）说明：1）奥布替尼的销售额已根据IRS发布的2021年平均汇率，将货币单位由人民币换算为美元；2）由于小野制药未披露替拉鲁替尼的销售数据，该产品的销售额来自Gilead。其中，作为第一代BTK抑制剂，伊布替尼在适应症布局数量、临床指南纳入次数、医保准入、销售额占比方面具有先发优势，其市场份额已超80%，可谓一家独大。另一方面，随着第二代BTK抑制剂入局，伊布替尼的增长速度出现大幅放缓，2021年同比增长仅2.55%，更是在2022H1首次出现下滑，仅为20.08亿美元，同比减少10.4%。图16.2021年5款BTK抑制剂全球市场份额占比（%）国内市场方面，3款已上市的BTK抑制剂间也暗潮涌动，开始暗中较劲。2021年BTK的中国市场规模达18.07亿元，其中，伊布替尼凭借先发优势实现9.48亿元的收入，占据最大的市场份额，为52.4%；泽布替尼不甘示弱，凭借6.45亿元的收入位居第二，市场占比35.7%；较晚入场的奥布替尼在2021年的市场份额为11.9%，总销售额为2.14亿元，实力仍有待检验。值得注意的是，伊布替尼目前虽仍稳坐头把交椅，但来自后来者的压力可想而知。在2018年经医保谈判大幅降价后，伊布替尼实现快速放量，销售额从2018年的4442万元增长到2020年的11.3亿元。然而，随着国产BTK抑制剂的崛起，2021年伊布替尼国内销量下滑至9.48亿元，市场份额也从≥80%降至52.4%，恐有被泽布替尼赶超之势，后者凭借在ASPEN头对头研究中的优异表现，逐渐变得耀眼，大有超越伊布替尼登顶国内市场之势。图17.2021年国内3款BTK抑制剂的销售额及占比（￥，亿元；%）BTK抑制剂在研情况及发展趋势01 适应症拓展研究显示，2005-2019年，共有超80个新的BTK项目集中在癌症、关节炎或其他领域，2013年之后项目急剧增加。截至2020-06，仍有超20种BTK抑制剂在癌症领域开发，50%进入临床阶段。其中，CLL/SLL、B细胞恶性肿瘤和MCL是BTK抑制剂临床试验的前三大适应症，而美国、中国和波兰是临床试验的前三个国家。尽管BTK抑制剂在DLBCL或实体瘤中的疗效仍然很差，一些抑制剂仍在努力扩大适应症。图18.BTK抑制剂的全球趋势。A)BTK抑制剂在癌症临床试验中的适应症分布；B）BTK抑制剂在2005-2019年间的情况；C）BTK抑制剂在癌症临床试验中的全球状况而根据肽研社的统计数据，目前，有22款BTK抑制剂处于癌症相关适应症的临床开发。其中，B细胞淋巴瘤是BTK抑制剂主要聚焦的适应症方向，有13款在研药物，在癌症相关适应症的占比约为59.09%。此外，除了癌症以外，BTK抑制剂正逐步向自身免疫类疾病相关适应症拓展，有21款，主要为类风湿性关节炎；还包括多发性硬化、系统性红斑狼疮、干燥综合征、脊髓炎和重症肌无力等。图19.针对自身免疫类疾病的在研BTK抑制剂分布情况02 在研管线布局1)全球据肽研社不完全统计，目前全球有超40款BTK抑制剂进入临床开发，除6款候选药物分子类型尚不明晰外，其他在研BTK抑制剂均为小分子药物。其中，进展最快的为Eli Lilly的LOXO-305，其已进入预注册阶段。有5款药物进入Ⅲ期临床阶段，分别为Roche的Fenebrutinib；Novartis的LOU-064（Remibrutinib）；Sanofi的SAR442168（Tolebrutinib）；Merck的M-2951（Evobrutinib）。进入Ⅱ期和Ⅰ期临床的在研药物分别有15款和21款。表7.BTK抑制剂在研药物汇总（部分）2)中国整体来看，目前国内BTK抑制剂的入局者仅有伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼，但可以预见的是，该领域势内的竞争将日趋激烈。一方面，布局该靶点的企业较多，未来将有更多的BTK抑制剂获批上市并参与市场竞争。另一方面，尽管AbbVie对伊布替尼进行了较为全面的专利保护：核心专利将于2026年到期，晶型及其制剂专利将于2033-06到期，但国内不少企业已在开展仿制药研发工作。2022-10-14，先声药业的4类仿制药伊布替尼胶囊获CDE批准上市，为该产品首仿。待原研药专利保护期过后，国内BTK抑制剂市场将形成进口药、国产创新药、国产仿制药同台PK的局面。Insight数据库显示，国内当前已有约10家企业布局伊布替尼仿制药。其中，继先声药业赢得首仿后，另有两家企业启动了针对伊布替尼的生物等效性试验。表8. 进入生物等效性试验的两家企业此外，国内关于BTK抑制剂研发的后入局者如恒瑞医药、艾森医药在布局上采取了差异化开发策略，形成自己的独特优势。其中，艾森医药的AC0058便是一款全新不可逆的BTK小分子抑制剂，用于治疗系统性红斑狼疮和其他自身免疫性障碍疾病；恒瑞医药的SHR1459则避开了BTK抑制剂扎堆的MCL、CLL/SLL等适应症，而是针对膜性肾病、视神经脊髓炎、DLBCL等进行开发。3.专利布局随着BTK抑制剂的潜力日益凸显，加入BTK抑制剂研发队伍的企业数量逐渐增多，据悉，近3年内的BTK抑制剂化合物专利的申请量呈井喷式增长，其中以中国境内申请人居多，尤其是科技企业。在专利布局策略上，申请人一般会针对具有潜在临床的化合物申请一系列的外围专利，包括但不限于物质专利（如盐、溶剂合物与游离碱/酸、盐或溶剂合物的晶型）、化合物制备方法专利、组合物专利、医药用途专利、质量研究专利等。根据药智数据，近5年BTK抑制剂的外围专利申请呈现了各企业在专利方面的布局趋势：物质专利（尤其是晶型专利）在专利布局中的占比最大；结构特征专利方面，所申请的BTK抑制剂的结构母核涵盖了从单环到三环的多种类型，呈现出高度的多元化特征；此外，国内企业如四川海思科与百济神州等企业均围绕BTK降解剂-PROTAC技术申请了一定量的化合物专利，并针对重点化合物及进行了外围专利布局，或将成为BTK领域的发展方向之一。表9.近5年BTK抑制剂外围专利特点（来源：药智）挑战与解决方案01 挑战1)BTK抑制剂的开发难点目前，BTK抑制剂的开发难点主要包括1）脱靶效应及相关不良反应；2）耐药性问题，也是导致导致伊布替尼临床使用受限的两个重要原因。其中，在脱靶效应方面，由于一些激酶也含有可共价结合的半胱氨酸，与BTK中的C481同源，因此伊布替尼可共价抑制多种其他激酶，包括EGFR、ITK、TEC、ERBB4、BMK、JAK3和HER2，从而导致多种不良反应，包括腹泻、出血、房颤等，严重的甚至可能导致停药。与伊布替尼相比，第二代共价BTK抑制剂由于在结构上进行了优化和改善，因为具有选择性更高，且脱靶毒性更少，但仍会引起头痛、腹泻等不良反应。经过迭代和优化，目前的BTK抑制剂在脱靶不良反应方面总体来说具有较大改进，然而另一个难点，即耐药性问题，在现有已上市的BTK抑制剂中尚未得到解决。其中，BTK激酶点突变引起的获得性耐药是BTK抑制剂耐药的一大原因，主要包括共价结合位点突变（C481S、C481F/Y、C481R）、“门控区域”突变（T474I和T474S）和β-折叠Ⅶ突变L528W等。针对上述问题，新一代BTK抑制剂的药物化学策略主要集中于优化现有的分子，如：开发非共价抑制剂；避免突变残基的空间位阻；与突变残基相互作用；在溶剂可及区进行修饰；开发新骨架。此外，应对BTK抑制剂耐药的策略还包括：联合其他靶向药物、降低BTK含量、抑制BTK的上下游通路、与CAR-T细胞免疫疗法联用，以及通过其他通路抑制肿瘤细胞增殖等。2)“肝损伤”与“无效说”争议目前，随着围绕肿瘤领域的开发局面日益“拥挤”，一些药企已开始另辟蹊径，将目光投向自身免疫类疾病，以期实现差异化优势。然而，针对该适应症的开发也并非易事，一些十分有潜力的BTK抑制剂均因临床中频频出现的肝损伤风险而折戟沉沙。2022年，Sanofi的明星候选药物Tolebrutinib因肝损伤风险而被FDA暂停临床，而后诺诚健华重蹈覆辙，开发工作并不十分顺利。同年10月，在Merck更新的Ⅱ期临床数据中，其候选药物Evobrutinib针对复发性多发性硬化患者的疗效不错，但同样存在较高的肝损伤风险：治疗组中转氨酶升高的患者比例高达26%。此外，BTK抑制剂治疗自身免疫疾病也存在“无效说”，该论点的拥泵者认为：BTK抑制剂主要通过抑制新的B细胞生成来阻止疾病进展，但对现有的B细胞没有攻击力。目前，Sanofi已修改了临床试验方案，并于2022-10重新启动Tolebrutinib治疗多发性硬化症试验的患者招募；Merck的Evobrutinib针对多发性适应症的Ⅲ期临床尚在进行中。对于未来BTK抑制剂在自身免疫类疾病领域是否有用武之地，能走多远，尚无法盖棺定论。于相关企业而言，这更是一场巨大的赌注。02 解决方案1）新型BTK抑制剂的开发随着共价BTK抑制剂在耐药性的问题逐渐显露，学术界对开发非共价BTK抑制剂的呼声极高。由于非共价BTK抑制剂不与C481结合，其适用于对共价BTK抑制剂产生耐药突变的患者；也可用于此前尚未接受过共价BTK抑制剂治疗的患者，以降低获得性耐药的风险。此外，该类抑制剂对BTK具有更高的靶向性，或具有更少的副作用。图20.代表性BTK抑制剂的结合模式（伊布替尼：共价BTK抑制剂；ARQ351：非共价BTK抑制剂）目前，已有多个非共价BTK抑制剂进入临床试验阶段，并显示出良好的疗效和安全性。其中，Eli Lilly、Roche、MSD等在这方面取得较快进展，分别处于预注册、Ⅲ期临床和Ⅱ期临床阶段。 LOXO-305对BTK C481突变体具有抑制活性，非共价抑制机制使其在BTK周转率高的情况下仍可抑制BTK活性。数据显示，LOXO-305对耐药CLL患者、C481突变CLL患者和耐药MCL患者的ORR分别为67%、71%和52%。 Fenebrutinib可与BTK可逆性非共价结合，且不依赖于C481位点，因此不受突变影响。其对表皮生长因子受体和IL-2诱导型T细胞激酶没有抑制作用，毒副作用更小。 ARQ-531在伊布替尼耐药小鼠模型中表现出有效性，其可与ATP竞争BTK的磷酸化位点，并可抑制对C481S突变的BTK、PLCG2突变细胞株。表10.在研非共价BTK抑制剂汇总（部分）除了在临床中显示出良好疗效的几种非共价BTK抑制剂外，一些临床前阶段的非共价BTK抑制剂也表现出显著抗肿瘤活性，如XMU-MP-3、CB1763、GNE-431和CGI-1746等。它们均对C481S突变型BTK显示出了强大的抑制作用，但需进一步的试验来研究其安全性。2）PROTAC策略同时，对蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的研究也日益增多。与传统抑制剂相比，PROTAC对耐药靶点具有更高的敏感性，且可利用杂合双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3泛素连接酶拉近，进而通过生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径选择性降解靶蛋白，从而避免大剂量给药和相关不良反应。目前已报道了几种降解BTK的PROTAC分子，为解决耐药问题提供了新方向。（关于PROTAC的相关内容，欢迎移步至 Focus |PROTAC，小分子药的燎原之火）除了PROTAC外，能够穿越血脑屏障的新一代产品同样是一大研发方向，有望成为中枢神经系统疾病、脑损伤的潜在疗法。目前，已上市的奥布替尼和在研的SAR442168均可穿越血脑屏障。其中，奥布替尼有潜力抑制中枢神经系统中的B细胞和髓样细胞功能，有望为多发性硬化症亚型疾病提供临床益处；SAR442168则有望改变多发性硬化症患者脑损伤起源的疾病进程。结语从伊布替尼的问世到如今第一代、第二代甚至更新一代BTK抑制剂间的同台竞争，BTK抑制剂的竞争格局已由一枝独秀走向百花齐放，并将在未来得到进一步的重塑。与此同时，BTK抑制剂领域的角逐不再只是国外医药巨头间的游戏，泽布替尼和奥布替尼的问世宣告国内创新药企业的崛起。其中，泽布替尼的头对头研究更是从一定程度上提升了对本土原研药的自信。未来走势如何，让我们翘首以盼~|引用资料[1] Tingyu Wen et al. 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BTK抑制剂全球市场分析.[18] 高瓴创投. 泽布替尼：第一颗中国“出海”抗癌药诞生记｜高瓴科技观察.[19] 凯莱英Asymchem. 【行研】百亿BTK抑制剂市场，黄金赛道争相入局.[20] 明湛药学. 一文了解新一代BTK抑制剂—奥布替尼.[21] 同写意. 撑起两家“A+H”上市公司的BTK抑制剂，新的市场格局正在形成.[22] 新康界. 头对头完胜，百济神州泽布替尼瞄准百亿美金市场！[23] 新浪医药. BTK抑制剂风头正盛！5款已上市产品结构有何不同？谁更具优势？[24] 新药前沿. BTK抑制剂稳扎血液肿瘤，将向新领域拓展.[25] 药春秋. 全球最好卖的抗癌药之一「伊布替尼」首仿出炉.[26] 药渡. 非共价 BTK 抑制剂AS-1763的设计、开发.[27] 一度医药. AZ阿卡替尼在华申报第2项适应症，谁是超百亿美元市场下一匹黑马？[28] 药闻窗. BTK抑制剂布局情况.[29] 药智头条. 国产BTK抑制剂业绩PK，百济神州“猛超”诺诚健华？[30] 药智网. 败北的诺华，BTK抑制剂专利有哪些期待？[31] 医药魔方Med. BTK抑制剂，江湖新秩序.[32] 医药魔方Med. 泽布替尼头对头ALPINE研究最终结果公布 | ASH 2022高光时刻.[33] 医药魔方Info. 强生BTK抑制剂「伊布替尼」新适应症申报上市.[34] 医药魔方Pro. BTK抑制剂「图鉴」.[35] 医药投资部落. 泽布替尼：百济神州的一小步，中国创新药的一大步.[36] 智银医药. BTK抑制剂综述.[37]中国癌症防治杂志. BTK抑制剂耐药机制及应对策略.[38]各企业招股说明书及年报END编辑于 2023-01-30 14:18・IP 属地广东抑制剂生物学赞同 9添加评论分享喜欢收藏申请

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制剂_百度百科网页新闻贴吧知道网盘图片视频地图文库资讯采购百科百度首页登录注册进入词条全站搜索帮助首页秒懂百科特色百科知识专题加入百科百科团队权威合作下载百科APP个人中心收藏查看我的收藏0有用+10BTK抑制剂播报上传视频药品本词条缺少概述图，补充相关内容使词条更完整，还能快速升级，赶紧来编辑吧！BTK抑制剂 [1]（布鲁顿氏酪氨酸激酶），是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶， [3]在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK小分子抑制剂特异性非常好，在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的优势，BTK抑制剂也因此成为了血液瘤市场前景最好的药物。 [1]肿瘤生物学特性研发的靶向药物已为肿瘤患者提供更多的治疗选择。 [3]已成为治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病的热门靶标。 [4]国内已上市的BTK抑制剂主要包括泽布替尼（商品名：百悦泽）、 [2]伊布替尼等。 [5]药品名称BTK抑制剂主要适用症肿瘤 [1]目录1抗肿瘤机制2上市的BTK抑制剂▪泽布替尼▪伊布替尼抗肿瘤机制播报编辑布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是非受体酪氨酸激酶Tec家族的一员， [6]也是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键蛋白分子， [7]参与B细胞的增殖、运输、趋化和黏附，在不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达。 [8]抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应。 [3]有研究发现,B细胞受体(BCR)信号通路的过度活化或异常与多种B细胞肿瘤如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)等的发生发展密切相关。 [3]2021年10月，百悦泽在澳大利亚获得首次批准，用于治疗既往接受过至少一种疗法的华世巨球蛋白血症（WM）成人患者，或作为一线疗法用于治疗不适合化学免疫治疗的患者。 [23]上市的BTK抑制剂播报编辑泽布替尼泽布替尼是新一代BTK抑制剂，也是中国第一个自主研发并拥有自主知识产权的抗肿瘤创新药。 [9-10]2019年11月，泽布替尼获美国药监局“优先审评”上市，成为第一个在美获批上市的中国本土自主研发抗癌新药，改写了中国抗癌药“只进不出”的历史。 [11]2020年6月，泽布替尼获得中国NMPA批准上市， [2]用于治疗既往接受过至少一项疗法的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者、既往接受过至少一项疗法的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。这标志着将为中国淋巴瘤患者带来全新治疗选择。 [12]其推荐剂量为每次160 mg，口服，每日2次。 [11]2020年12月，泽布替尼在国内获批的两项淋巴瘤适应症均已纳入医保目录，并于2021年3月正式落地执行。 [13-14]2021年3月1日起百悦泽（泽布替尼胶囊）公布新价格，单瓶价格6336元，月治疗费用11880元，如结合各地的报销比例，患者每月自付费用还将在此基础上，进一步降低约60%至90%不等 [14]2021年6月，国家药监局已授予百悦泽（泽布替尼）附条件批准，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。 [21]NMPA药品审评中心（CDE）于2020年将这项新适应症上市许可申请纳入优先审评。 [22]作为一款本土研发的新型强效BTK抑制剂，泽布替尼经过分子结构的优化，能对BTK靶点形成完全、持久的精准抑制。泽布替尼的上市将为成人套细胞淋巴瘤（MCL）、成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）等患者提供更多的用药选择。 [2] [9]北京大学肿瘤医院淋巴瘤内科副主任、主任医师宋玉琴教授表示，“泽布替尼在套细胞淋巴瘤（MCL）患者中展现了高度的活性，84%的患者达到了客观缓解，由研究者评估的完全缓解率也达到78%，并且总体耐受。” [15]百悦泽在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中也表现出了较高的缓解率。一项在中国开展的单臂、多中心关键II期临床研究中，入组了91位患者，包括82位慢性淋巴细胞白血病患者与9位小淋巴细胞淋巴瘤患者，数据显示，客观缓解率达85%，12个月无进展生存率估计值为87.2%。 [15]2020年ASCO会议上公布的泽布替尼与伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的头对头研究（ASPEN研究）的最新数据显示，中位随访时间为24.2个月时，在总体意向治疗人群中，经研究者评估的完全缓解和非常好的部分缓解率总和（CR+VGPR）分别为百悦泽30.4%vs伊布替尼18.2%。同时，相比伊布替尼，泽布替尼在安全性和耐受性上有提升，不良事件（AE）的发生风险整体较低，在房颤（泽布替尼3.0% VS伊布替尼18.4%）等需要特殊关注的不良事件中，展现了安全性。 [16]2021年3月2日，加拿大药监部门批准百悦泽®（泽布替尼）用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的新药上市申请。 [17]2021年6月，百济神州BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼）对比第一代药物伊布替尼，用于治疗复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的头对头全球3期临床研究最新数据亮相第26届欧洲血液学协会年会。数据显示，泽布替尼达到了客观缓解率（ORR）的优效性，并取得了显著的无进展生存期（PFS）获益。这也是国产新药首次在优效性研究中击败欧美重磅药物。 [20]根据期中分析数据，在中位随访时间为15个月时，泽布替尼取得了更高的客观缓解率（78.3%vs62.5%），同时显示了更具优势的12个月无进展生存率（95%vs84%），显著降低疾病进展风险60%。在安全性方面，经泽布替尼治疗的患者具有更低的心房颤动或扑动事件风险（2.5%vs10.1%），差异具有统计学意义。 [20]2021年10月，百悦泽（泽布替尼）已在澳大利亚获批用于治疗既往接受过至少一种疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。 [23]2021年10月,百悦泽在新加坡获批用于治疗套细胞淋巴瘤。2021年10月百济神州宣布，百济神州宣布，旗下产品百悦泽（泽布替尼）在澳大利亚获批用于治疗既往接受过至少一种疗法的华氏巨球蛋白血症（WM）成人患者，或作为一线疗法用于治疗不适合化学免疫治疗的患者。 [24]2022年9月，美国国家综合癌症网络（NCCN）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南2023年第一版进行了更新。百济神州自主研发的BTK抑制剂泽布替尼在此次指南更新中提升至一线无del(17p)/TP53突变“Ⅰ类优先推荐”，即最高级别推荐，伊布替尼降级至“其他推荐”。 [25]伊布替尼伊布替尼是第一代BTK抑制剂，2013年获得美国FDA批准上市。 [18-19]2017年，获得中国食品药品监督管理总局（NMPA）批准上市， [19]适用于治疗既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者。该药品是全球首个全新作用机制的治疗慢性淋巴细胞白血病药物，为慢性淋巴细胞白血病患者带来更多的治疗选择。 [5]新手上路成长任务编辑入门编辑规则本人编辑我有疑问内容质疑在线客服官方贴吧意见反馈投诉建议举报不良信息未通过词条申诉投诉侵权信息封禁查询与解封©2024 Baidu 使用百度前必读 | 百科协议 | 隐私政策 | 百度百科合作平台 | 京ICP证030173号京公网安备110000020000

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三代BTK抑制剂大乱斗，谁将成为胜利者？

2023

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贝壳社

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不管是三代BTK抑制剂吃子拼杀，还是后来者居上并一家独大，抑或先锋即炮灰。医药江湖，从来都是风云诡谲又希望闪烁。下一个成功者，不知是谁。让我们拭目以待。

进入2023年，BTK抑制剂在全球范围内动作频频。1月，礼来宣布FDA加速批准其第三代BTK抑制剂Pirtobrutinib上市，成为全球第六款获批的BTK抑制剂；3月，阿斯利康的阿可替尼获NMPA批准，加入中国BTK抑制剂战局；5月，恒瑞医药子公司瑞石在研药物Edralbrutinib用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD），获得了FDA授予的孤儿药资格认定。6月，艾伯维旗下Pharmacyclics公司针对伊布替尼与百济神州的泽布替尼专利问题展开诉讼，两代BTK抑制剂商战愈烈……2013年第一代BTK抑制剂伊布替尼诞生以来，BTK抑制剂赛道热度持续火热。据弗若斯特沙利文数据，全球BTK抑制剂市场规模预计2025年达219亿美元，2030年达251亿美元。中国BTK抑制剂市场规模预计2025年达131亿元，2030年达到178亿元。数据来源：弗若斯特沙利文、药智网贝壳社制图数据来源：弗若斯特沙利文、华经产业研究院贝壳社制图三代BTK抑制剂，国产与进口，原研及仿制，你追我赶，惊喜不断但硝烟弥散。面对尚不可知的未来市场格局，各家企业的下一步，会如何走？目前全球范围内共有6款BTK抑制剂获批，分别是艾伯维和强生的伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼、百济神州的泽布替尼、吉利德和小野制药的替拉鲁替尼、诺诚健华的奥布替尼，以及今年1月获批的礼来的Pirtobrutinib。中国已上市BTK抑制剂有强生的伊布替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼以及3月获批的阿斯利康的阿可替尼。前三款BTK抑制剂已纳入医保。数据来源：百济神州招股书、国家医保局、国家药监局、华经产业研究院等贝壳社制图1、泽布替尼赶超伊布替尼、三代BTK抑制剂大乱斗伊布替尼是全球首个获批的BTK抑制剂，于2017年8月在中国上市，凭借广泛的适应症获得市场认可。不过，受同类竞品的市场挤压，伊布替尼的市场份额从2022上半年起开始出现下滑，销售额为20.08亿美元，同比减少10.4%。伊布替尼2022年全年全球销售额是72亿美元，2021年是96.83亿美元，下滑态势持续。而百济神州的泽布替尼2022年实现全球收入38.29亿元，同比增长172.33%，增势明显。据中康CHIS数据库数据，在中国市场，伊布替尼的销售亦呈下滑趋势。泽布替尼后来居上，2022年中国市场销售额为10.15亿元，同比增长55.67%。2013年一季度销售额超过伊布替尼，增长趋势持续。虽然艾伯维旗下Pharmacyclics公司以泽布替尼侵犯伊布替尼相关专利为由将百济神州诉诸美国地方法院，试图在国际市场打压泽布替尼。不过亦有分析指，若泽布替尼按照过往2年的销售增速，依然有望在2025年超越伊布替尼，获得至少一半以上的市场份额。但受制中美专利制度差异，艾伯维无法在中国市场以相同的理据掣肘泽布替尼。从泽布替尼持续增长的态势来看，其与伊布替尼在中国市场的战势将更加激烈。数据来源：中康CHIS 贝壳社制图相较于泽布替尼销售量的持续增长，诺诚健华的奥布替尼则趋于平稳。奥布替尼于2020年12月获批上市，2021年实现销售2.15亿元。由于2021年底降价50%纳入国家医保目录后加速放量，2022年实现收入约5.66亿元，同比增长163.6%。2023年第一季度收入约1.51亿元，较上年同期上涨43.02%。趋稳之外亦有坏消息。或许是看到伊布替尼近几年在国内的商业化成绩及专利行将期满，未来在血液肿瘤方面的销售或面临尴尬。诺诚健华自觉市场留给奥布替尼的时间、空间愈发紧张，便急于从自勉领域撕开出口，可是却无奈折戟——2021年7月，诺诚健华与渤健就奥布替尼治疗多发性硬化症和其他自身免疫性疾病的全球开发和商业化达成合作和许可协议；今年2月16日，诺诚健华发布公告称，渤健决定为便利而终止奥布替尼在多发性硬化症（MS）领域的全球独家权利以及除中国（包括香港、澳门和台湾）以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利合作和许可协议，一度引发其股价大跌。伊布替尼、泽布替尼的你追我赶，奥布替尼的稳中求突破，近年形成了国内BTK抑制剂三足鼎立之势。不过，今年3月阿斯利康的阿可替尼在中国市场获批，三足鼎立之势或将被打破。后来者阿可替尼基因优良、战绩颇丰。阿可替尼是全球首个获批的第二代BTK抑制剂，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者，该药为新一代选择性BTK抑制剂，可以与BTK共价结合，抑制其活性。截至2022年，阿可替尼获批国家及地区超80个。销售额从12亿美元增至20亿美元，增幅明显，稳坐全球BTK抑制剂第二宝座。后来者能否居上，市场格局将如何演进，交给时间。2、解决耐药性、开拓适应症、联合用药解决耐药性问题。共价BTK抑制剂的耐药性问题逐渐显现，促使BTK抑制剂不断更新迭代。礼来的第三代BTK抑制剂Pirtobrutinib便是非共价可逆BTK抑制剂，有效降低耐药性。另外，罗氏、默沙东等的非共价BTK抑制剂已经进入临床试验阶段，疗效及安全性良好。开拓适应症。如前文所述，虽然今年2月渤健公司退回了奥布替尼MS领域的全球独家权利，但其披露，奥布替尼治疗MS全球2期临床的12周中期分析数据达到主要终点。这表示“退回”并不意味着“无效”，开拓MS领域适应症，是一个突破口。事实上，在MS领域方面，赛诺菲、默克、罗氏均有相关产品进入3期临床阶段。另外，百济神州的泽布替尼今年1月在美国获批用于治疗r/r CLL/SLL。值得一提的是，针对该适应症，泽布替尼在与伊布替尼的全球3期头对头试验（ALPINE）中取得PFS和ORR的双重优效结果，安全性更优。此外，伊布替尼和泽布替尼开始布局更罕见的WM，奥布替尼布局MZL。自免管线方面奥布替尼布局了4条，处于关键性2期临床阶段的有：系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）。还有，恒瑞医药子公司瑞石在研药物Edralbrutinib用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）获得了FDA授予的孤儿药资格认定。联合用药。今年6月8日，CDE官网显示，百济神州泽布替尼胶囊新适应症拟纳入优先审评，联合奥妥珠单抗适用于既往接受过至少二线系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者。结果显示泽布替尼联合奥妥珠单抗在严重经治R/RFL患者中表现出有临床意义的治疗活性和可控的安全性特征。药物临床试验登记与信息公示平台显示，阿斯利康正在开展BR+Acalabrutinib 联合方案治疗初治MCL患者的疗效的Ⅲ期研究、Acalabrutinib与Venetoclax联合治疗加或不加阿托珠单抗用于慢性淋巴细胞白血病。不管是三代BTK抑制剂吃子拼杀，还是后来者居上并一家独大，抑或先锋即炮灰。医药江湖，从来都是风云诡谲又希望闪烁。下一个成功者，不知是谁。让我们拭目以待。参考资料：1.《一天研究一个行业：中国BTK抑制剂行业市场深度分析》，华经情报网，2023-06-12.2.《10年，泽布替尼「熬过」万丈孤独，百济神州将击败恒瑞？》，药智网，2023-04-11 .3.《BTK抑制剂市场风云变幻》，医药魔方，2023-02-28.4.《阿斯利康(AZN.US)新一代BTK抑制剂“阿可替尼”已在中国获得上市批准》，智通财经，2023-03-22.5.《出海遭遇“专利狙击”百济神州动了谁的蛋糕？》，21世纪经济报道，2023-06-21.

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BTK抑制剂「图鉴」 - 知乎

BTK抑制剂「图鉴」 - 知乎切换模式写文章登录/注册BTK抑制剂「图鉴」医药魔方已认证账号Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是一种很有前途的治疗B细胞恶性肿瘤的药物。从靶点发现到新药批准，大约花了20年时间。First-in-class的药物伊布替尼为B细胞恶性肿瘤的无化疗时代创造了可能。此外，在过去的10年里，大量具有抗癌潜力的BTK抑制剂的临床试验已经开始，最近3年中有超过70项试验宣布启动或更新，并有了更多的随访数据。10月29日，发表于Leukemia杂志的一篇综述，总结了BTK抑制剂临床前发现和临床开发的重要里程碑，以更好地了解其临床和商业潜力。来源：LeukemiaBTK由659个氨基酸和5个结构域：Pleckstrin homology（PH）结构域、Tec homology（TH）结构域、SRC homology 3（SH3）结构域、SH2结构域，以及从N端到C端的催化结构域组成（图1）。图1. BTK结构（来源：Leukemia）PH结构域可与磷脂酰肌醇（如PIP3）结合，并向细胞膜募集蛋白质。TH结构域包含一个锌指基序，其对蛋白质的最佳活性和稳定性很重要。SH结构域参与蛋白质间相互作用，并与磷酸化酪氨酸酶和富含脯氨酸的区域结合。催化激酶结构域Y551位点可被LYN原癌基因（LYN）或脾脏酪氨酸激酶（SYK）磷酸化，导致SH3结构域Y233位置的自磷酸化。BTK是一种连接BCR信号、Toll样受体（TLR）信号和趋化因子受体信号的关键分子（图2）。在抗原依赖性BCR信号中，BTK可被PI3K或SYK激活。PI3K产生一种激活下游通路的必需信使PIP3，其常与BTK的PH域结合，使SYK和LYN通过Y551位点的完全转磷酸化激活BTK；在趋化因子受体信号转导中，在骨髓和生发中心高度表达的CXCL12，通过BTK与CXCR4连接的异源三聚体G蛋白亚基直接相互作用，与CXCR4结合，诱导BTK活化；在抗原非依赖性TLR信号中，大多数TLR招募MYD88以对TLR配体细菌脂多糖产生应答。BTK可直接与5种不同的分子相互作用，促进细胞增殖、抗体分泌、类开关重组和促炎性细胞因子的产生。图2. BTK在BCR信号、TCR信号和趋化因子受体信号通路中的示意图。BTK是调节B细胞增殖和存活的抗原依赖性BCR信号的重要组成部分。同时，BTK还参与抗原非依赖性Toll样受体信号转导和趋化因子受体信号转导，调节B细胞粘附、迁移和肿瘤微环境力。（来源：Leukemia）鉴于BTK在调节B 细胞方面的关键作用，它自然成了自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤中富有吸引力的一个治疗靶点。B细胞恶性肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL），最常见的亚型有慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡型淋巴瘤（FL）、多发性骨髓瘤（MM）、边缘区淋巴瘤（MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）。NHL是2009年至2018年中国大陆新药临床试验的第三大适应症。值得注意的是，B细胞恶性肿瘤是癌症中临床试验成功率最高的肿瘤之一。NHL、MM和CLL从I期试验到FDA批准的成功概率分别为~8.5%、9.7%和7.3%，而实体瘤总体成功率为5.7%。因此，在过去的20年里，B淋巴系统恶性肿瘤的治疗已经取得了巨大的进展，并且极大地改善了患者的预后，尤其是对于虚弱的老年患者。BTK抑制剂是治疗NHL的新药。由于BTK的结构和功能在1993年得到了很好的定义，产业界和学术界进行了大量的研究，以开发BTK抑制剂作为抗肿瘤药或其他药物（图3）。图3. BTK抑制剂靶点发现和临床开发的关键里程碑。（来源：Leukemia）伊布替尼是2013年被FDA批准为突破性疗法的首个有效的选择性BTK抑制剂。它的批准具有划时代的意义。伊布替尼获批前，毒性化疗是CLL/SLL的主要选择，它带来了B细胞恶性肿瘤无化疗治疗的概念。随后，第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼分别于2017年和2019年获得批准，以减少脱靶效应。在过去的10年里，许多临床前和临床研究都在评估BTK抑制剂作为单一药物或与其他标准化疗、免疫治疗或靶向药物联合治疗各种癌症的疗效，以拓宽适应症和市场。BTK抑制剂的发现历史及特点伊布替尼是BTK的first-in-class抑制剂。伊布替尼治疗B细胞淋巴瘤的疗效是由Honigberg L.A. 等人首次报道的。结果显示，口服伊布替尼可在8只自发性B细胞非霍奇金淋巴瘤模型犬中诱发3只应答。随后，为了克服伊布替尼的脱靶副作用和耐药性，一些选择性第二代BTK抑制剂被开发出来。阿卡替尼（ACP-196）是Acerta Pharma设计的第二代BTK抑制剂。与伊布替尼相似，Harrington B.K.等人选择了犬B细胞NHL模型，以评估阿卡替尼的体内外药效学效应。研究表明，阿卡替尼能显著抑制BTK的激活，从而抑制犬B细胞淋巴瘤细胞系CLBL1的增殖。总体ORR为25%，20只犬的中位PFS为22.5天。泽布替尼（BGB-3111）是BeiGene于2012年开发的下一代BTK抑制剂。它以构效关系驱动的药物设计策略为设计思路，合成的化合物31a具有较高的效力、选择性、体外药动学特性，以及在OCI-LY10 DLBCL异种移植模型中的良好药效学研究，被选为潜在的候选药物。这三种已获批准的BTK抑制剂相同点和不同点如表1所示：所有抑制剂都以不可逆共价方式与BTK的ATP结合口袋的半胱氨酸481位结合；根据生物化学结合动力学，伊布替尼是最有效的BTK抑制剂，其次是泽布替尼和阿卡替尼；阿卡替尼的脱靶率最低，选择性最高，其次是泽布替尼和伊布替尼。表1. 伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼的特性与性质比较。在临床应用中，药效学和药代动力学的差异可能会影响抑制剂的剂量、效率和不良事件。阿卡替尼的半衰期比每天给药一次的伊布替尼短，每天两次给药的BTK占有率高于每天一次给药（95.3% vs 87.6%），这意味着该药需要每天两次给药。对于泽布替尼，持续的完全抑制作用（在淋巴结中超95%的BTK占有率）在160 mg 每天2次组比320 mg 每天一次组更为频繁。因此，选择160 mg每日两次作为进一步研究的推荐剂量。快速吸收和快速消除之间的平衡可以带来快速靶向抑制，并降低脱靶问题或药物相互作用的潜在风险。阿卡替尼较短的半衰期和选择性特性使其能够完全和持续地抑制BTK，而不会增加选择性激酶抑制的毒性效应。全靶向覆盖可降低BTK酶突变引起的耐药性，也可降低Richter转化率。综上，尽管这三种抑制剂在体外有一些不同的表型，但这些差异是否能转化为临床益处，以及哪种BTK抑制剂是best-in-class药物，仍有待于后续的头对头随机临床试验的观察。BTK抑制剂在血液恶性肿瘤中的最新临床试验和随访结果BTK抑制剂在MCL中的研究进展在原代MCL细胞系和组织中，一些激酶如SYK、PI3K、LYN和BTK高度过表达并与NF-κB活性相关，从而促进MCL细胞的增殖。伊布替尼可降低活性，以及受损的CXCR4或CXCR5介导体外粘附和迁移。阻断BCR信号是MCL的一种很有前景的方法。表2-1. BTK抑制剂在MCL中的临床研究进展临床进展方面，Advani等人报道了一项I期研究，伊布替尼诱导了9例难治或复发（R/R）MCL患者中的7例应答，并确定560 mg为推荐的II期研究剂量。PCYC-1104研究表明，伊布替尼比现有的强化化疗方案（如ESHAP、MINE、hyperCVAD和R-ICE）毒性更小，更有效。基于这项研究，2013年，伊布替尼被FDA加速批准用于治疗R/R MCL。一项随机RAY研究证实，在280 例R/R MCL患者中，伊布替尼优于替西罗莫司。在R/R MCL中，伊布替尼（66%）的ORR高于其他单药无化疗疗法，如硼替佐米（33%）、来那度胺（28%）、替西罗莫司 (47%)、奥法妥木单抗 (8%)、奥妥珠单抗 (27%) 和艾德拉尼 (40%)，这为MCL的无化疗治疗时代创造了可能。此外，一线治疗后未达到完全缓解（CR）的MCL患者的死亡率和耐药性显著增加。在长期随访中，单剂伊布替尼在MCL中的CR率为20%，而使用伊布替尼获得CR的患者的2年PFS和OS率分别为79%和92%。这一证据将鼓励伊布替尼与其他治疗方案相结合，以最大限度地提高CR率。BTK抑制剂在CLL/SLL中的研究进展在CLL细胞中，LYN、SYK、PKCβ、BTK和PI3K的磷酸化和NFκB的激活可与微环境刺激相互作用，从而启动或维持CLL细胞的存活、增殖或迁移。关于CLL细胞与其微环境之间的动态相互作用，淋巴器官中的巨噬细胞表现出M2样表型，以维持CLL细胞的存活和增殖，而伊布替尼可能会破坏这种相互作用。泽布替尼还通过改善T细胞衰竭和下调抑制细胞上的检查点分子和B细胞上的粘附/归巢受体，诱导免疫微环境发生有利变化。这些结果提示了BTK抑制剂对B细胞恶性微环境有重要影响。表2-2. BTK抑制剂在CLL/SLL中的临床研究进展临床方面，PCYC-1102和PCYC-1112的联合分析表明，接受伊布替尼作为一线治疗的患者和那些没有大肿瘤的患者在治疗后出现CR的可能性更大，并且接受较少先前治疗的R/R患者的PFS和OS中位数更长。Del 17p 或 TP53突变已被证实对经典免疫化疗敏感性差，导致早期复发和生存期短。RESONATE-17试验和Ahn等人特别关注这一亚群，并证明伊布替尼在CLL/SLL中表现良好，不受治疗历史或基因组特征影响。一线伊布替尼联合用药也被临床医生尝试过。伊布替尼加磷酸氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗（fludarabine-cyclophosphamide-rituximab，FCR）显示96%的ORR和36%的CR或CRi。iLLUMINATE试验表明，无化疗的伊布替尼–奥妥珠单抗方案的中位PFS明显长于苯丁酸氮芥–奥妥珠单抗。2020年4月21日，FDA根据III期E1912试验批准伊布替尼/ 利妥昔单抗（ibrutinib/rituximab , IR）用于治疗naive CLL/SLL，该试验比较了IR与标准化学免疫疗法FCR的疗效。BTK抑制剂在WM中的研究进展WM的特点是骨髓浸润的淋巴浆细胞分泌高水平的单克隆免疫球蛋白M。在过去，抗CD20单抗利妥昔单抗单药或联合治疗（如利妥昔单抗- 环磷酰胺 -地塞米松、利妥昔单抗-苯达莫司汀或利妥昔单抗- 硼替佐米-地塞米松）常用于虚弱患者或有免疫并发症的患者。然而，具有高基线IgM水平的患者容易遭受利妥昔单抗相关的IgM影响，并且患者不可避免地会对利妥昔单抗产生耐药性，因此迫切需要新的治疗选择。MYD88和CXCR4体细胞突变在WM发病机制中起重要作用。伊布替尼可消除MYD88 L265P–BTK的结合，降低NF-κB的活化，并诱导WM细胞凋亡。表2-3. BTK抑制剂在WM中的临床研究进展临床方面，伊布替尼在WM治疗中的临床活性最初是在I期研究中观察到的。通过与其他WM疗法的间接比较（ORR为40%–80%，PFS中位数为8–20个月），伊布替尼在2015年被FDA加速批准用于治疗R/R WM患者治疗。后来，INNOVATE研究表明，在未治疗和R/R-WM患者中，伊布替尼/利妥昔单抗（IR）优于安慰剂加利妥昔单抗。因此，FDA于2018年批准伊布替尼作为WM治疗的一线药物。ASPEN III期试验直接比较了泽布替尼和伊布替尼，不幸的是，在主要终点没有发现统计学意义。BTK抑制剂在DLBCL中的研究进展 DLBCL是最常见的NHL，根据基因表达谱可分为3种类型：生发中心B细胞（GCB）型、活化B细胞（ABC）型和不可分亚型。ABC-DLBCL主要依赖于BCR信号来维持生存和增殖：约10%的病例显示CARD11基因突变，导致NF-kB的下游激活；20%的病例在CD79A和CD79B的ITAM中有突变，导致SYK、BTK、PI3K和PKCβ的下游激酶激活；30%的病例有MYD88 L265P突变，直接激活NF-κB途径。而GCB-DLBCL主要依赖于PI3K/AKT的激活而不是NF-κB的激活。这可能是伊布替尼在ABC-DLBCL中更敏感的原因。此外，临床前研究还表明，伊布替尼可能通过作为ITK的抑制剂来调节免疫系统，ITK在T细胞增殖和分化中起着重要作用。表2-4. BTK抑制剂在DLBCL中的临床研究进展临床方面，Wilson等人报道ABC-DLBCL患者的中位PFS较长；CD79B突变患者的ORR高于野生型；MYD88突变与野生型肿瘤之间无显著性差异；在ABC-DLBCL中，CD79B和MYD88突变的肿瘤比CD79野生型和MYD88突变的肿瘤应答更灵敏。PHOENIX试验表明，伊布替尼加利妥昔单抗- 环磷酰胺- 多柔比星- 长春新碱-泼尼松（rituximab–cyclophosphamide–doxorubicin–vincristine–prednisone, R-CHOP）与R-CHOP相比，在未经治疗的ABC-DLBCL中未达到其主要终点，且毒性增加需要注意。总之，单药伊布替尼或联合方案治疗DLBCL的数据有限。鉴于附加毒性效应和风险，联合方案的效益比应谨慎平衡。 BTK抑制剂在MZL、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）、FL、MM中的研究进展MZL是一种起源于后生发中心边缘区B细胞的异质性B细胞恶性肿瘤，常与慢性感染如丙型肝炎病毒和幽门螺杆菌有关。慢性感染可导致抗体介导的BCR激活，导致B细胞异常存活和增殖；PCNSL是一种表现在中枢神经系统的侵袭性淋巴瘤，其病理分型多为DLBCL。由于血脑屏障的存在，R/R PCNSL患者对大多数可用的治疗反应不佳。考虑到PCNSL中MYD88和CD79B突变的激活，II期临床试验显示了良好的PFS益处；FL既有抗原依赖性又有独立的BCR激活，肿瘤微环境可能参与FL的发生和发展，FL细胞与肿瘤免疫细胞的相互作用可能影响临床病程和治疗效果；MM是一种血浆细胞的恶性肿瘤，积聚在骨髓中，表现出低增殖率。MM细胞起源于不再在细胞表面表达BCR的浆细胞。这些血液系统恶性肿瘤的研究进展如下表所示。表2-5. BTK抑制剂在MZL、PCNSL、FL、MM中的研究进展PD-1抗体联合BTK抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤由于免疫检查点抑制剂的出现改变了一些恶性肿瘤的治疗方法，临床前研究报告了伊布替尼和免疫检查点阻断剂之间的协同抗肿瘤作用。伊布替尼和纳武利尤单抗联合治疗B细胞恶性肿瘤具有可管理的安全性，但其临床活性与先前研究中的单药伊布替尼或纳武利尤单抗相似。泽布替尼–替雷利珠单抗在GCB-DLBCL、ABC-DLBCL、Richter转化、FL和PCNSL中的ORR分别为33.3%、40%、50%、35.7%和33%。BTK抑制剂在实体癌中的应用在小鼠胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，除了对B细胞淋巴瘤的作用外，伊布替尼还导致血管系统崩溃、抗纤维化作用、T细胞恢复和肿瘤消退，并显示出与标准疗法吉西他滨的协同作用可以延长生存期。然而，RESOLVE试验显示，在PDAC中，与安慰剂加紫杉醇(白蛋白结合型) /吉西他滨相比，伊布替尼加紫杉醇(白蛋白结合型) /吉西他滨不能改善PFS和OS（表3）。阿卡替尼–帕博利珠单抗治疗铂难治性转移性尿路上皮癌或晚期胰腺癌的疗效仍低于标准化疗。表3. BTK抑制剂在实体瘤中的临床试验。神经内分泌肿瘤微环境中肥大细胞的募集被证明可以调节新生血管生成和宏观肿瘤的扩张，伊布替尼可以通过抑制肥大细胞脱颗粒，来抑制神经内分泌肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤消退。然而，在II期研究中没有患者应答。临床前数据还表明，PD-L1抗体和伊布替尼联合应用可抑制淋巴瘤、三阴性乳腺癌和结肠癌小鼠模型中的肿瘤生长，这很可能是由于IL2诱导T细胞激酶（ITK）对T细胞的抑制作用。在Ib/II期临床研究中，伊布替尼与度伐利尤单抗联用对晚期胰腺癌、乳腺癌或肺癌患者的抗肿瘤活性有限。已获批BTK抑制剂中的不良反应三种BTK抑制剂的不良事件发生频率不同（图4）。出血、感染、房颤、头痛是临床治疗中最为关注的不良事件。在RESONATE和RESONATE-2的综合分析中，伊布替尼相关的突发性不良事件是感染、出血和心房颤动。随着时间的推移，大多数不良事件的患病率呈下降趋势；高血压患病率增加，但发病率在一年后下降。阿卡替尼的感染和出血发生率相似，房颤发生率较低，但容易引起头痛。泽布替尼显示血液学不良事件的发生率较高，但皮疹、心房颤动或出血的报告很少。在临床实践中，我们可以根据不同的毒性表现选择不同的BTK抑制剂。阿卡替尼不推荐用于头痛患者。伊布替尼不推荐用于心脑血管疾病高风险的患者，泽布替尼可能是一个更好的选择。BTK抑制剂与抗凝剂的联合应用应极其谨慎。图4. 伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼的不良事件发生频率。A）伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼任一级别不良事件的比较。B）伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼 3–5级不良事件的比较。（来源：Leukemia）BTK抑制剂的耐药性研究虽然BTK抑制剂已被证明是几种B细胞恶性肿瘤中最有效的药物之一，但是已经出现了原发和继发耐药的病例，并且通常导致预后不良。新出现的耐药病例强调了临床生物标志物预测BTK抑制剂敏感性或耐药性的必要性。在使用伊布替尼进展的CLL/SLL患者中，发现了BTK的伊布替尼结合域（BTK Cys481）、gatekeeper（BTK Thr474）和SH2（BTK Thr316）结构域的突变。C481位点的半胱氨酸到丝氨酸突变允许下游信号（包括PLCγ2和CARD11）激活，从而绕过促进远端BCR信号激活的不活跃BTK，导致肿瘤细胞增殖和迁移。现有的三种BTK抑制剂都是针对C481位点的BTK，因此，当耐药性产生时，切换到另一种BTK抑制剂可能是无效的。克服获得性耐药的策略可能如下：开发不与Cys481相互作用的新一代非共价BTK抑制剂；将BTK抑制剂与PI3K、SYK或BCL-2抑制剂结合以抑制旁路信号的激活；用嵌合抗原受体T细胞免疫疗法等新疗法治疗；再活检和测序以选择其他合适的靶点治疗。BTK抑制剂的全球趋势从2005年到2019年，共有超80个新的BTK项目集中在癌症、关节炎或其他领域，2013年之后项目急剧增加（图5）。截至2020年6月，仍有20多种BTK抑制剂在癌症领域开发，其中一半处于临床开发阶段。CLL/SLL、B细胞恶性肿瘤和MCL是BTK抑制剂临床试验的前三大适应症。美国、中国和波兰是临床试验的前三个国家。尽管BTK抑制剂在DLBCL或实体瘤中的疗效仍然很差，一些抑制剂仍在努力扩大适应症。图5. BTK抑制剂的全球趋势。A）BTK抑制剂在癌症临床试验中的适应症分布；B）BTK抑制剂在2005–2019年间的情况；C） BTK抑制剂在癌症临床试验中的全球状况。（来源：Leukemia）总之，BTK是药物开发领域的一个重要靶点， 20多个同类产品竞争激烈。BTK抑制剂的未来发展应考虑分化产物，要么是发展适应症，要么是探索非寻常作用机制。提高血脑屏障的渗透能力或解决BTK耐药可能会带来突破。小结BTK抑制剂是一种很有前途的治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的新型药物。伊布替尼是first-in-class的BTK抑制剂，已在80多个国家获得批准。FDA已经批准其治疗CLL/SLL、WM、R/R MCL、R/R MZL和R/R慢性移植物抗宿主病。第二代BTK抑制剂阿卡替尼已被FDA批准用于CLL/SLL和R/R-MCL。泽布替尼则是首个被FDA授予快速通道、加速审批、突破性疗法和优先审评4项快速审评荣誉权的中国自主研发新药，已经被FDA批准用于R/R-MCL。虽然多个BTK抑制剂已经获得FDA的批准，但需要做的工作还有很多：1）拓宽BTK抑制剂的潜在应用范围，特别是对于临床治疗效果不理想的疾病；2）基于BTK抑制的持续治疗可能已经过时了，世界范围内越来越多的研究小组正在把时间限制的治疗策略作为联合策略，例如联合Bcl-2抑制剂维奈克拉，但应慎重、合理地确定联合用药策略；3）进行头对头随机临床试验，直接比较不同BTK抑制剂在特定人群中的疗效和安全性，特别是对老年人，但应注意可能的累积和长期毒性；4）必须解决耐药性问题，开发更多具有不同机制的新型药物，或将BTK抑制剂与其他化疗、抗体、靶向药物或免疫治疗协同结合，这将可能为B细胞淋巴瘤的治疗开辟道路。参考资料：Tingyu Wen et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: drug development advances.Leukemia (2020)编辑于 2020-11-23 16:28肿瘤药物抗癌赞同 32添加评论分享喜欢收藏申请

浅谈BTK激酶的结构与功能_布鲁顿酪氨酸激酶_B细胞受体_血液病_医脉通

BTK杀手：捆绑、折磨、杀戮| 果壳科技有意思

首页科学人物种日历吃货研究所美丽也是技术活谋杀现场法医法证2484字需用时 04:58BTK杀手：捆绑、折磨、杀戮谋杀现场法医

1974年1月15日，一个寒冷的日子，15岁的查理•奥特罗（Charlie•Otero）下午放学后，从学校步行回家。就在最近，查理、他的父母以及他的四个兄弟姐妹搬到位于威奇托市郊区北艾支姆尔大街803号（803 North Edgemoor Street）的一个房子里居住，那里的环境安静、祥和。

查理为他又能结束一天的学校生活而感到高兴。他兴致勃勃地走到家门口，当推开前门进入客厅的一霎那，他就立刻感到似乎有什么不对的地方。“喂，有人在家吗？”他朝着安静而空旷的屋子叫到。没有人回答。甚至连狗叫声都没有。家里如此的安静，显得有些诡异。查理感到有些紧张，他走向父母的卧室，一种异常奇怪的恐惧涌上了全身。

当打开卧室的房门后，查理发现：他的父亲，38岁约瑟夫•奥特罗（Joseph•Otero），面朝着地板趴在床角处，他的手腕和脚腕都被绑了起来。他的母亲，34岁的朱莉•奥特罗（Julie•Otero），也被以类似的方式捆着，躺在床上。同约瑟夫•奥特罗不同的是，朱莉•奥特罗的嘴被一些东西堵着。赶来的邻居用查理家电话报警的时候，却发现电话线早已经被切断。

警察赶到了案发现场。当搜索这所房子的时候，他们被更加难以置信景象震惊了：查理9岁的弟弟，小约瑟夫•奥特罗（Joseph•OteroⅡ）在他的卧室里被发现。小约瑟夫同样是面朝着地板趴在床角。他的手腕和脚腕处也被绑了起来，唯一不同的是他的头被袋子包裹着。

接着，整个案件中最可怕的部分到来了。在楼下的地下室里，查理11岁的妹妹，约瑟芬•奥特罗（Josephine•Otero）被人用绳子勒住脖子，吊在下水管上，窒息而死。约瑟芬的下身赤裸着，身上仅仅穿着一件体恤衫和短袜，她的嘴也被东西给塞住了。

在最初查办该案的时候，警方非常谨慎而细心地发掘出这起谋杀事件的一些细节问题：四名受害者都是被从百叶窗上剪下来绳子扼死。然而受害者家里却没有那样的绳子，所以可以肯定凶手当时一定是自己带来的百叶窗绳、袋子、布带子、刀子，并且及有可能带着一把枪。

警察还在地下室里发现了精液，但却没有发现强奸或者性侵犯方面的迹象，看起来好像是凶手对着约瑟芬•奥特罗进行了自慰。从现场来看，约瑟夫的手表不翼而飞，朱莉的钱包被打开，里面装着的东西被倾倒出来。除了这些，现场没有真正能够证明任何破门而入，发生抢劫或打斗的迹象。

“给我起个外号怎么样？”

就在“奥特罗谋杀案”发生9个月之后，1974年11月，《维奇塔鹰报》的堂.格林治尔先生（Don Granger）接到一个匿名电话，匿名者表示自己就是凶手。匿名者让他把注意在维奇塔公共图书馆里的一本机械工程学教科书。在这本书里，格林治尔发现一封信，信中对约瑟夫•奥特罗一家被谋杀的惨案中许多不为人知的谋杀细节都进行了详细的描述，并且暗示了还将会有更多的受害者。这封信的真实性是毋庸置疑的，因为关于这起谋杀，它提供了一些只有警察和凶手才知道的案情细节。

在这封信中，凶手表示“我不能停止我的所作所为，魔鬼也在继续为所欲为，它伤害我正如这个社会对我的伤害一样。这个社会应该感谢像我一样能够解救自己的人。我每天都梦想着有一些受害人正在被我折磨。”

信件的署名是“真实的罪恶”，凶手同时宣称，自己已经“选好了下一个目标”。此后，在1974年-1978年间，凶手又犯下3起命案，作案手法与奥特罗谋杀案如出一辙：受害者被捆绑，勒颈致死。其中一个现场虽然出现精液，但死者却没有遭到强奸。

在回信地址里，BTK用“Bill Thomas Killiams”代替自己。

1978年1月31日，凶手给《维奇塔鹰报》寄了一封信。信里是他为1977年3月被其谋杀的萨莉•维安做的一首诗。由于这封信被错误的寄给《维奇塔鹰报》的广告部，所以这封信被忽视了好长时间。

1978年2月10日，大概凶手觉得自己受到了忽视，所以他又向威奇托电视台寄了一封信，在信中凶手描述了自己在捆绑折磨受害者时的快感。并希望警方“给自己起个绰号”：

当我已经杀死了7个人而且还将杀死更多的人时，媒体完全可以给我起个绰号了。我比较喜欢以下这些绰号，你们呢？BTK绞杀手、威奇托扼颈魔、诗人扼颈魔、连裤袜绞杀手、精神病绞杀手、威奇托刽子手、威奇托死刑执行人、威奇托绞刑架等等。

信件的署名是“BTK”，即“捆绑、折磨、杀戮”（Bind, Torture, Kill）的缩写，“BTK”杀手由此得名。

巧合中的必然

在“BTK”首次作案三十周年的时候，也就是2004年1月15日，堪萨斯州当地的一位著名律师罗伯特•比迪发表了一部关于“BTK连环杀人案件”著作。在这部著作中，罗伯特•比迪提出一个推断结论：“BTK”已经不会再杀人了，甚至他可能已经死了。

没想到这部著作发表以后，还不到两个月，2004年3月14日，威奇托市警方收到了一封“BTK信件”。这封信件似乎是专门针对罗伯特•比迪的推断结论，想要证明自己不仅活得好好的，而且还能犯下让警方无法侦破的凶案。在这封信中，信件的写作者声称，其对发生在1986年的，当时尚未侦破的悬案维奇•瓦格勒谋杀案负责，信件的署名是“BTK”。

这一次，威奇托市警方转变了侦查思路，不仅针对“BTK”提供的物证进行查证，而且反客为主、主动出击——针对“BTK”渴望出名、喜欢被人关注的心理特点，肯•兰德沃警官在媒体上公开发表声明，表明希望与“BTK”进行交流的意愿。用专案小组的负责人肯•兰德沃警官的话说“我想让他明白，他终于得到了渴望已久的恶名。”

面对肯•兰德沃警官的公开声明，一贯作案非常谨慎小心的“BTK”竟然上钩了。他开始有意识地回应肯•兰德沃警官与其进行交流的要求，经常邮寄一些便条和包裹。

从2004年3月开始，将近十个月的时间里，他没有作案，却时常和警方进行交流。在这种交流的过程中，一些重大的错误开始在“BTK”的身上出现。在一个留在五金店的包裹中，“BTK”竟然向警方询问：能否通过电脑软盘追查到使用者的情况。如果警方保证无法追查，那么他今后就用电脑软盘来向警方传递信息。

面对质询，警方对“BTK”撒了谎，声称他们无法从软盘中查到使用者信息。警方本来不期望对方上当，但“BTK”竟然相信了这个谎言。

2005年2月16日，美国福克斯公司在威奇托市下属的KSAS电视台收到了一个鼓鼓囊囊的信封，其中就有一张粉色的软盘。

警方的计算机专家在那张老式的软盘中找到了一个被删除的word文档的元数据，经专门软件恢复后，找到了一个关键词“Christ Lutheran Church”；而那个文档的最后修改人署名为Dennis。通过在网上对当地教会的相关信息进行检索，警方找到了一个人名：Dennis•Rader，即丹尼斯•莱德，他是当地教堂的会众主席。据此，警方顺藤摸瓜，又找到了丹尼斯•莱德的地址。

而通过“BTK”在作案现场留下的精液，警方通过DNA确定了凶手就是莱德。2005年2月25日中午12点多，丹尼斯•莱德在开车回家途中被警方拦截，并当场逮捕。

目前，莱德正在堪萨斯州服刑。

纵观整个丹尼斯•莱德的落网经过，表面上看，似乎是由一个又一个的巧合组成的：如果丹尼斯•莱德没有在2004年3月14日再次致书媒体，如果丹尼斯•莱德对肯•兰德沃警官与其沟通的要求置之不理，如果丹尼斯•莱德没有那么脑残地上了警方的当，用电脑软盘来传递信息，或许“BTK连环杀人案”也很有可能会像“开膛手杰克”、“黄道十二宫连环杀人案”一样，从此石沉大海。

由于堪萨斯州在1994年才恢复死刑，而目前法庭认定“BTK”只对1994年之前发生的凶案负责，所以莱德没有被判死刑，而被判处10个终身监禁。

莱德在认罪时说：“当我开始捆绑她的时候，她开始犯病并呕吐，我给她拿了一杯水让她的心情平复了之后便继续捆绑，随后，我在她的头上套了一个袋子并且把她勒死。”

本文转载自指纹•犯罪研究工作室

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泽布替尼_百度百科

_百度百科网页新闻贴吧知道网盘图片视频地图文库资讯采购百科百度首页登录注册进入词条全站搜索帮助首页秒懂百科特色百科知识专题加入百科百科团队权威合作下载百科APP个人中心收藏查看我的收藏0有用+10泽布替尼播报讨论上传视频药品泽布替尼(zanubrutinib [1])，是中国百济神州自主研发的抗癌药。 [2]作为一款本土研发的新型强效BTK抑制剂，泽布替尼经过分子结构的优化，能对BTK靶点形成完全、持久的精准抑制。 [13] [26]泽布替尼是一款强效BTK抑制剂，作为单药或与其他疗法联合用药，在多种淋巴瘤治疗中开展临床试验。2019年11月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，“泽布替尼”以“突破性疗法”的身份，“优先审评”获准上市。 [2]实现中国抗癌新药出海“零的突破”，随后其陆续在中国、加拿大、澳大利亚、俄罗斯、欧盟等多个国家和地区获批上市，其商业化足迹已遍布全球44个市场。 [27]百悦泽共有三项已获批的适应症纳入国家医保目录，覆盖既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）患者。经过最新医保谈判的再度降价，百悦泽已成为国内同类BTK抑制剂中月治疗费用最低的产品。 [28]2021年6月11日举行的26届欧洲血液学协会年会（EHA 2021）网络大会的主席研讨会上，百济神州发布的一项全球头对头3期临床研究最新数据表明：该公司自主研发的抗癌新药泽布替尼（商品名“百悦泽”），以更好的疗效和安全性，在数据上优胜强生公司研发的抗癌药伊布替尼。这是中国创新药首次在头对头中打败欧美跨国公司药物。 [22]药品名称泽布替尼外文名zanubrutinib主要适用症淋巴瘤获批上市2019年11月15日目录1药品医保2成份3适应症4用法用量5药理作用6作用机制7特定人群中使用▪怀孕▪哺乳8女性9男性▪儿科使用▪老年使用10药物相互作用11研发过程12获批上市药品医保播报编辑2020年12月28日，国家医保局、人力资源和社会保障部公布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》，百悦泽（泽布替尼胶囊）成功进入医保目录。2021年3月1日起百悦泽（泽布替尼胶囊）公布新价格，单瓶价格6336元，月治疗费用11880元，如结合各地的报销比例，患者每月自付费用还将在此基础上，进一步降低约60%至90%不等。 [12] [16]2023年12月13日，国家医保局、人力资源和社会保障部公布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》，百悦泽（泽布替尼胶囊）成功进入医保目录。新增医保适应症为：1.既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者；2.成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者；3.成人华氏巨球蛋白血症(WM)患者。 [33]此次两项一线适应症进入医保，标志着泽布替尼已实现治疗CLL/SLL和WM全线医保覆盖，并成为目前唯一能一线CLL和WM实现医保报销的新一代BTK抑制剂。 [34]成份播报编辑活性成份为泽布替尼。化学名称：(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶基)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺分子式：C27H29N5O3分子量：471.55 [3]性状一种白色到非白色的粉末 [3]适应症播报编辑1) 既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。2) 既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。 [4]3) 用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。 [23]用法用量播报编辑根据泽布替尼在中国的说明书信息，对于MCL和CLL/SLL患者的推荐用药剂量均为每次两粒80mg胶囊，口服，每日两次。泽布替尼的包装规格为每盒64粒80mg胶囊。 [5]药理作用播报编辑泽布替尼是布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）选择性抑制剂，泽布替尼胶囊也是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，正在全球进行广泛的关键性临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种 B 细胞恶性肿瘤。2019年11月，泽布替尼首先在美国获批上市，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。 [6]泽布替尼与BTK活性位点中的半胱氨酸形成共价键，从而抑制BTK活性。 BTK是B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。在B细胞中，BTK信号导致激活B细胞增殖、贩运、趋化和粘附所需的通路。在非临床研究中，zanubrutinib抑制恶性B细胞增殖，减少肿瘤生长。 [3]作用机制播报编辑泽布替尼（Zanubrutinib）是百济神州自主研发的一款口服布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，参与B细胞的增殖、运输、趋化和黏附，在不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达。 [7]作为一款本土研发的新型强效BTK抑制剂，泽布替尼经过分子结构的优化，它能够对BTK靶点形成完全、持久的精准抑制。在一系列临床试验中，泽布替尼在MCL、CLL等多种B细胞淋巴瘤中显示了良好的疗效与安全性。2019年11月，泽布替尼获得FDA批准，用于治疗经治一次的套细胞淋巴瘤患者，成为我国史上首个在美获批的本土研发抗癌新药，实现了本土新药出海“零的突破”。 [8]中心临床试验BGB-3111-206研究的数据显示，百悦泽单药治疗R/R MCL的总缓解率ORR达84%，完全缓解率率达69%。针对R/R CLL/SLL的中国关键性2期多中心临床试验BGB-3111-205研究中，百悦泽治疗的总缓解率达到62.6%，完全缓解率达3.3%，部分缓解率达59.3%，另外有另有22.0%患者获得伴有淋巴细胞增多的部分缓解。 [8]特定人群中使用播报编辑怀孕在给孕妇服用时会造成胎儿伤害。没有关于孕妇使用的现有数据，以评估药物相关的重大出生缺陷、流产或不利的产妇或胎儿结局的风险。建议妇女在服用时避免怀孕。如果在怀孕期间使用，或者病人在服用时怀孕，则应告知病人对胎儿的潜在危险。 [3]哺乳没有关于人乳中zanubrutinib或其代谢物的存在、对母乳喂养儿童的影响或对产奶的影响的数据。由于BRUKINSA在母乳喂养的儿童中可能出现严重的不良反应，建议哺乳期妇女在使用BRUKINSA治疗期间和在最后一次剂量后至少两周内不要母乳喂养。 [3]女性播报编辑当给孕妇服用BRUKINSA时，会造成胚胎-胎儿的伤害。建议具有生殖潜力的女性患者在使用BRUKINSA治疗期间使用有效的避孕措施，并在最后一剂BRUKINSA后至少1周内使用有效的避孕措施。如果这种药物是在怀孕期间使用的，或者如果病人在服用这种药物时怀孕，应该通知病人对胎儿的潜在危险。 [3]男性播报编辑建议男性在接受BRUKINSA时避免生孩子，并在最后一剂BRUKINSA后至少1周。 [3]儿科使用儿科患者的安全性和有效性尚未建立。 [3]老年使用在641例BRUKINSA临床研究中，49%≥65岁，16%≥75岁。年轻和老年患者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异。 [3]药物相互作用播报编辑CYP3A抑制剂对泽布替尼的影响CYP3A诱导剂：联合使用多种剂量的利福平(强CYP3A诱导剂)减少泽布替尼Cmax92%，AUC为93%。联合使用多种剂量的依非韦伦(中度CYP3A诱导剂)被预测为泽布替尼Cmax58%，AUC60%。CYP3A底物：联合使用多种剂量的泽布替尼可降低咪达唑仑 (CYP3A底物)Cmax30%，AUC47%。CYP2C19底物：联合使用多种剂量的泽布替尼可降低奥美拉唑 (CYP2C19底物)Cmax20%，AUC36%。转运系统：联合使用多种剂量的泽布替尼可增加地高辛 (P-gp基板)Cmax34%，AUC11%。在临床上没有显着性差异。 [3]研发过程播报编辑2012年7月，研究团队正式对BTK开发项目立项，经过一系列筛选与测试，最终在500多个化合物中，选定了最终候选分子，为其编号BGB-3111。2014年，泽布替尼在澳大利亚正式进入临床阶段，同年8月，完成了全球第一例患者给药。2018年8月和10月，百济神州向国家药监局（NMPA）递交了泽布替尼针对治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）与复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的新药上市申请，均被纳入优先审评通道。2019年1月，泽布替尼曾获FDA授予的“突破性疗法认定”，成为首个获得该认定的中国研发抗癌新药。8月，FDA正式受理了泽布替尼的新药上市申请，并授予其优先审评资格。 [2]2020年6月，泽布替尼获得中国NMPA批准上市， [4] 用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）以及既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），这标志着将为中国淋巴瘤患者带来全新治疗选择。 [9] 其推荐剂量为每次160 mg，口服，每日2次。 [10] 2020年12月，泽布替尼在国内获批的两项淋巴瘤适应症均已纳入医保目录，并于2021年3月正式落地执行。 [11-12]2021年4月，百济神州宣布旗下BTK抑制剂泽布替尼对比伊布替尼用于治疗成年复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者的ALPINE 3期临床试验在中期分析中获得积极结果。 [17]经研究者评估，与伊布替尼相比，泽布替尼在客观缓解率（ORR）上取得优效性，同时，该临床试验达到了安全性相关的预先设定次要终点，在患者中引起房颤的风险更低，差异具有统计意义。对于CLL/SLL这类在老年人中多发的淋巴瘤而言，房颤可引发血栓、中风、心衰，以及其他心脏相关的并发症。这项头对头研究的数据表明，百悦泽相比伊布替尼，在疗效和和安全性方面都取得了改善。 [18-19]作为我国首个出海的本土新药，泽布替尼当前已经在美国、中国、阿联酋、加拿大获批，并同时被纳入美国NCCN指南与中国CSCO临床指南，作为治疗套细胞淋巴瘤(MCL)、CLL/SLL的优先推荐方案之一。除中美以外，泽布替尼已在全球递交超过30项相关上市申请，覆盖超过40个国家或地区，进一步拓展全球化步伐。 [19-20]2021年6月，百济神州BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼）对比第一代药物伊布替尼，用于治疗复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的头对头全球3期临床研究最新数据亮相第26届欧洲血液学协会年会。数据显示，泽布替尼达到了客观缓解率（ORR）的优效性，并取得了显著的无进展生存期（PFS）获益。这也是国产新药首次在优效性研究中击败欧美重磅药物。 [21]根据期中分析数据，在中位随访时间为15个月时，泽布替尼取得了更高的客观缓解率（78.3%vs62.5%），同时显示了更具优势的12个月无进展生存率（95%vs84%），显著降低疾病进展风险60%。在安全性方面，经泽布替尼治疗的患者具有更低的心房颤动或扑动事件风险（2.5%vs10.1%），差异具有统计学意义。 [21]2021年6月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已授予百悦泽®（泽布替尼）附条件批准，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。NMPA药品审评中心（CDE）于2020年10月将这项新适应症上市许可申请纳入优先审评。 [23]此次NMPA附条件批准百悦泽®用于治疗既往至少接受过一种治疗的WM患者，是基于一项单臂关键性 2 期临床试验（NCT03332173）的安全性和有效性结果。该试验的中位随访时间为 14.9 个月，经独立评审委员会（IRC）评估，试验的主要终点 -- 主要缓解率（MRR）为 72.1%（95% CI：56.3，84.7）。MRR 指的是完全缓解、非常好的部分缓解和部分缓解的总和。该试验的安全性数据与先前观察到的情况相符。 [23]2021年10月，百悦泽（泽布替尼）已在澳大利亚获批用于治疗既往接受过至少一种疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。 [24-25]2021年10月，百济神州宣布旗下产品泽布替尼（商品名：百悦泽）在澳大利亚获批用于治疗既往接受过至少一种疗法的华氏巨球蛋白血症（WM）成人患者，或作为一线疗法以用于治疗不适合化学免疫治疗的患者。 [25]2021年10月，百悦泽®在新加坡获批用于治疗套细胞淋巴瘤。 [25]美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，泽布替尼被列入CLL/SLL一线或后线的优先推荐治疗方案，标志着其在CLL这一重要适应症中的国际指南推荐地位显著上升。 [27]该药已被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，是我国首个获得中美临床指南双重推荐的本土研发抗癌新药。 [29]2022年9月，美国国家综合癌症网络（NCCN）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南2023年第一版进行了更新。百济神州自主研发的BTK抑制剂泽布替尼在此次指南更新中提升至一线无del(17p)/TP53突变“Ⅰ类优先推荐”，即最高级别推荐，伊布替尼降级至“其他推荐”。 [30]2023年6月15日，百济神州宣布，将在第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上公布泽布替尼（中文商品名：百悦泽®）的最新研究数据。 [32]获批上市播报编辑2019年11月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，“泽布替尼”以“突破性疗法”的身份，“优先审评”获准上市。 [2] [15]2020年6月，泽布替尼获得中国NMPA批准上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。 [4]2020年12月，泽布替尼在国内获批的两项淋巴瘤适应症均已纳入医保目录，并于2021年3月正式落地执行。 [11-12]2021年3月2日，加拿大药监部门批准百悦泽®（泽布替尼）用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的新药上市申请。 [14]2023年5月，国家药品监督管理局已批准百悦泽®(泽布替尼胶囊)相关的四项注册申请，包括两项新增适应症的上市许可申请，以及两项附条件批准转为常规批准的补充申请。 [31]新手上路成长任务编辑入门编辑规则本人编辑我有疑问内容质疑在线客服官方贴吧意见反馈投诉建议举报不良信息未通过词条申诉投诉侵权信息封禁查询与解封©2024 Baidu 使用百度前必读 | 百科协议 | 隐私政策 | 百度百科合作平台 | 京ICP证030173号京公网安备110000020000

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新一代高选择性 BTK 抑制剂康可期®在中国获批上市用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤患者

发布日期

2023年 3月 23日

这是阿可替尼在中国的首次获批，为患者提供较佳的生存预后并兼具良好的安全性1

3月23日，阿斯利康宣布康可期®（英文商品名：CALQUENCE®，通用名：阿可替尼胶囊）已获得中国国家药品监督管理局的附条件批准上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。新一代高选择性布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂阿可替尼是阿斯利康在中国获批的首款血液肿瘤治疗药物，标志着阿斯利康在中国正式进军血液肿瘤治疗领域。

阿可替尼作为全球首个获批、且首个进入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的新一代高选择性 BTK 抑制剂，在既往至少接受过一种治疗的 MCL 患者的全球研究的长期随访结果中，显示出了长达 59.2 个月的中位总生存期 (OS)，且脱靶效应相关不良事件风险较低，总体安全性良好2。

此次获批是基于既往至少接受过一种治疗的 MCL 成人患者的全球临床研究 ACE-LY-004，以及针对既往至少接受过一种治疗的 MCL 和其他 B 细胞恶性肿瘤患者的中国 I/II 期临床研究的研究结果3,4。该适应症的常规批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验结果。ACE-LY-004 研究是一项开放的全球多中心 II 期单臂研究，入组 124 例既往至少接受过一种治疗的 MCL 成人患者。2020 年第 62 届美国血液学会 (ASH) 年会和博览会上公布的 38.1 个月时的长期随访结果显示，研究者评估的总缓解率 (ORR) 为 81%，48% 的患者达到完全缓解 (CR)。接受阿可替尼治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）为22个月。在最终数据截止时，中位总生存期 (OS) 达到 59.2 个月，安全性和耐受性与初始研究结果保持一致，脱靶效应相关不良事件风险较低，总体安全性良好。

MCL 是一种少见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），临床上通常具有侵袭性，占中国所有 NHL 病例的 2-6%。确诊的患者年龄通常在 60 岁左右，且确诊时通常已是疾病晚期5。由于患者多数为老年人，不能耐受传统化疗的毒性，且尽管 MCL 患者对初始治疗敏感，但复发率很高，因此 BTK 抑制剂已成为 MCL 二线及以后治疗的首选方案6。在最新的中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南（2022）中，阿可替尼已与其他 BTK抑制剂一起被列入治疗既往至少接受过一种治疗的 MCL 患者的 Ⅰ 级推荐。此外，中国抗癌协会（CACA）最新发布的《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南(2022年版)》也将包括阿可替尼在内的 BTK 抑制剂列入了针对既往至少接受过一种治疗的 MCL 患者的挽救性治疗优选方案推荐。

北京大学肿瘤医院党委书记、淋巴肿瘤内科主任医师朱军教授表示：“套细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种少见类型，疾病进展十分迅速，对免疫化疗等常规治疗反应差。在 BTK 抑制剂出现之前，临床上缺乏效果令人满意的治疗方案。新一代 BTK 抑制剂阿可替尼相对现有的治疗方案，对靶点选择性高、副作用少、缓解率高，能带给患者更好的获益。期待阿可替尼在中国的获批能够为中国患者提供新的治疗选择，带来高质量长生存的希望。“

阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊表示：“阿可替尼的获批对阿斯利康中国来说是一个具有里程碑意义的时刻。阿可替尼是阿斯利康在血液肿瘤领域的基石，它已经在全球范围内惠及数万例不同类型的血液肿瘤患者，为其提供了有效且可耐受的新治疗选择。今年正值阿斯利康进入中国 30 周年，阿可替尼在中国获批更是意义非凡，进一步践行了阿斯利康让中国患者获益于创新药物的使命，也更加坚定了我们通过持续不断的创新与努力，惠及肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、血液、消化道等肿瘤患者，助力健康中国行动伟大目标实现的决心。”

阿斯利康全球高级副总裁、全球研发中国中心总裁何静博士表示：“BTK 抑制剂是套细胞淋巴瘤领域的重大突破，目前多个临床试验已显示阿可替尼可为经治的套细胞淋巴瘤患者提供显著的生存获益，且安全性较好。相信随着未来阿可替尼更多相关临床数据的公布，我们能为淋巴瘤患者带来更多的临床获益，为其治疗保驾护航。此外，血液肿瘤患者存在较大的未被满足的治疗需求，我们正在这一领域加速研发创新，相信不久的将来我们能为其提供更多的创新药物和疗法。”

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关于套细胞淋巴瘤

套细胞淋巴瘤 (MCL) 是一种少见的 B 细胞恶性肿瘤亚型，临床上通常具有侵袭性，预后较差5。亚洲 MCL 的流行病学记录不详，很少有已发表的数据集描述发病率和预后5。 MCL 占淋巴瘤病例总数的 2% 至 6%，各国之间存在差异5。患者通常在 60 岁左右确诊，且确诊时通常已处于疾病的晚期（III 期或 IV 期）5。

关于 ACE-LY-004 研究

ACE-LY-004 研究是一项评估阿可替尼在既往至少接受过一种治疗的 MCL 成人患者中的疗效的开放标签的全球多中心 II 期单臂临床研究。该研究入组了复发或对 1-5 种既往治疗无效，既往未接触过 BTK/BCL-2 抑制剂，且不需要华法林/维生素 K 拮抗剂，患有 MCL 和 ECOG 评分 ≤2 的成人患者，评估了总缓解率（研究者评估的部分反应或根据卢加诺分类更好）、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。在该研究中，患者每天两次口服阿可替尼 100mg，直到疾病进展或出现毒性。该研究同时通过下一代测序 (5x10-6) 在具有可用配对样本的患者中分析福尔马林固定、石蜡包埋样本和外周血中的微小残留病灶7。

关于针对既往至少接受过一种治疗的中国患者的 I/II 期研究

该研究是一项开放标签的多中心 I/II 期临床研究，旨在评估阿可替尼在既往至少接受过一种治疗的 MCL 和其他晚期 B 细胞恶性肿瘤的中国成人患者中的药代动力学、安全性和有效性。在 I 期研究中，既往至少接受过一种治疗的 B 细胞恶性肿瘤的患者口服单剂阿可替尼 100mg，然后进行为期 2 天的清除期，随后以每天口服两次阿可替尼 100mg 治疗，以 28 天为周期，直至疾病进展 (PD) 或出于任何其他原因停止治疗 (TD)。在 II 期研究中，既往至少接受过一种治疗的 MCL 和 ECOG 评分≤2 的患者每天两次口服阿可替尼 100mg，以 28 天为周期，直至 PD 或 TD。主要疗效终点是通过盲法独立中央审查（BICR）评估的 NHL 卢加诺分类的 ORR。次要终点是研究者评估的 ORR、BICR 和研究者评估的缓解时间、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和不良事件4。

关于阿可替尼

阿可替尼是新一代BTK选择性抑制剂，通过与BTK共价结合抑制其活性8。在B细胞中，BTK信号导致B细胞增殖、转运、趋化和粘附所需的途径激活。

阿可替尼已在美国被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)，在欧盟和全球许多其他国家获批用于治疗 CLL，在日本获批用于治疗复发或难治性 CLL 和 SLL。

在美国和其他一些国家，阿可替尼还被批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人 MCL 患者。在美国， MCL 适应症基于其总缓解率，在加速批准下获得上市许可。对该适应症的常规批准取决于确证性研究中对临床获益的验证和描述。阿可替尼目前尚未在欧洲或日本获批用于治疗 MCL。

作为广泛临床开发项目的一部分，阿斯利康和 Acerta 制药公司目前正在20多个公司申办的临床研究中评估阿可替尼治疗多种 B 细胞血液肿瘤，包括CLL、MCL、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。

关于阿斯利康在血液病领域的研究

阿斯利康正在推动科学界重新定义血液疾病的治疗。通过收购 Alexion 公司，我们扩大了对血液病患者的承诺，不仅在肿瘤领域，而且在罕见病领域，我们能触及那些存在高度未被满足需求的患者。基于我们对血液肿瘤的深刻理解，借助我们在实体瘤方面的优势，并利用Alexion公司在补体科学方面的开创性技术能为罕见病提供变革性药物，我们正在追求持续不断地开发出直接针对疾病潜在驱动因素的新型疗法。

血液疾病患者未被满足的治疗需求较大，我们关注这个群体，为他们提供创新药物和疗法来改善预后。通过来自患者、护理人员和医生的洞察，我们的目标是改变患有恶性、罕见和其他相关血液疾病患者的生活，以产生最有意义的影响。

关于阿斯利康在肿瘤领域的研究

阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。阿斯利康的肿瘤业务专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了领先全行业的多元化产品组合和渠道，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。

阿斯利康以期重新定义肿瘤治疗，并在未来攻克癌症。

声明

部分研究中的药品用法尚未在中国获批适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。

内容来源：新闻稿（内部审批号：CN-112208）

参考文献：

1. Wang M, et al. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 38–39.

2. Michael Wang, MD et al. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 38–39.

3. Wang M, et al. Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (ACE-LY-004): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet. 2017; 391,10121(659-667)

4. Zhu J, et al. Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of Acalabrutinib in Chinese Patients With Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma and Other B-Cell Malignancies: An Open-Label, Multicenter Phase 1/2 Trial. Blood. 2022; 140 (6496-6497)

5. Yoon DH, et al. Treatment of mantle cell lymphoma in Asia: a consensus paper from the Asian Lymphoma Study Group. Journal of Hematology & Oncology. 2020; 13(21)

6. Dreyling M, et al. Leuk Lymphoma. 2018 Aug;59(8):1814-1828

7. Wang M, et al. Acalabrutinib Monotherapy in Patients With Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma: Final Results From a Phase 2 Study. Abstract #146 at the 15th International Conference for Malignant Lymphoma.

8. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21)

阿斯利康全球

内部审批号：CN-100303下次审批时间：2024年8月

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