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2024-03-07 19:11:28

【笔记整理】“中国卫生技术评估” (Health Technology Assessment in China） - 知乎

【笔记整理】“中国卫生技术评估” (Health Technology Assessment in China） - 知乎切换模式写文章登录/注册【笔记整理】“中国卫生技术评估” (Health Technology Assessment in China）梦想还是要有的复旦大学公共卫生硕士2023年6月15日，The BMJ在线发表了“中国卫生技术评估” (Health Technology Assessment in China）专辑，共包含五篇分析性文章。该专辑探讨HTA流程在中国的演变，以决定哪些新疗法应获得资助并帮助协商可承受的价格，以及确定应停止的疗法。中国应对缺乏当地适用数据和专业知识等挑战的方法为其他希望更多利用HTA的国家提供了参考经验。1. Use of health technology assessment in drug reimbursement decisions in China卫生技术评估在中国医保药品报销决策中的应用The BMJ中国HTA专辑文章推荐 | 卫生技术评估在中国医保药品报销决策中的应用Use of health technology assessment in drug reimbursement decisions in China | The BMJ2017至2021年，已有270多种具有成本效果的创新药品被新增纳入国家医保药品目录，并覆盖了67%已在中国上市的罕见病药品。基于HTA评审的准入谈判大幅降低了药品价格，平均降幅为44%~62%。国家医保药品目录是确定社会基本医疗保险提供药品待遇的关键工具。自2017年以来，随着医保目录每年一次的动态调整，HTA逐渐被纳入为医保药品目录准入决策的正式程序，其应用呈现以下三方面的特点。（1）两阶段HTA评审在第一阶段，药品生产企业按照模板提交药品的简要价值资料，包括价格和年治疗费用、有效性、安全性、创新性和公平性等。由药学、临床、卫生经济学和医疗保险专家组成的咨询专家小组对申报药品的临床综合价值进行评分，并形成拟直接调入、拟谈判调入、拟直接调出药品的建议名单。在第二阶段，拟谈判药品的生产企业需要提交更详细的HTA资料，包括药品有效性、安全性、创新性、国际价格、成本效果分析和预算影响分析的证据。两名卫生经济学专家对每一个药品的递交材料分别进行独立评审，并测算药品谈判的底价。（2）多维度评价临床价值通过有效性和安全性证据来评价，经济价值通过年费用、成本效果分析和预算影响分析来评价。同时，还对创新性、公平性等更为广泛的维度进行评价，从而全面评估药品的综合价值。（3）渐进式发展在过去五年，国家医保药品目录决策中对卫生技术评估的应用不断发展演进。例如，成本效果分析和预算影响分析的资料最初为自愿提交，在2018年改为必须提交。HTA评审过程由专家组讨论发展到单个专家评审，再发展为两位专家背靠背评审。在中国将HTA应用于药品报销决策还存在着多方面挑战，主要表现为：研究设计不佳和基础数据不足，证据报告质量低、差异大，欠缺评审技术标准与胜任专家（一致性），决策过程的透明度有待进一步提升。The analysis of profiles of HTA experts involved in the second stage appraisals in 2021 showed that most were from universities, with a few from research institutions, hospitals, or health insurance agencies. Around a fifth were junior level professionals with less than five years of working experience.研究设计不佳和基础数据不足决策过程的透明度有限研究建议为促进卫生技术评估在中国药品报销决策中的应用，建议进一步提高HTA证据的质量，加强HTA评审能力，细化资料递交和评审指南并增强决策透明度。2. Health technology assessment to inform decision making in China: progress, challenges, and sustainability中国卫生技术评估支持决策的进展、挑战和可持续性Health technology assessment to inform decision making in China: progress, challenges, and sustainability | The BMJ（1）前言介绍To attain universal health coverage, decision makers need to ask: What services and technologies should be covered? Who pays for those services and technologies? What cost sharing arrangements should be adopted? They need to find a balance between services that are covered and those that are not, low or high out-of-pocket expenses, generic or brand name pharmaceuticals, a focus on common diseases or rare diseases, generosity or solvency of insurance funds, and so on.Universal health coverage in China also needs to take into account the increasing need to deal with communicable and noncommunicable diseases,a rapidly ageing population, and fast changing health technologies. Escalating investment in healthcare resources (likely to exceed predicted gross domestic product growth) will be a major challenge.（2）HTA对政策制定的影响中国HTA最近已从纯粹的学术研究扩展到政策或决策导向的实践，在医保报销中发挥着越来越重要的作用（3）HTA未来的挑战①Lack of policy arrangements for using HTA to support decision making②Insufficient HTA staff and expertise③Data availability and accessibility④Lack of standardised methodology and quality control measures：For instance, special consideration may be needed when adapting standard HTA methodologies for assessing the efficacy and cost effectiveness of traditional Chinese medicine⑤Challenges of integrating evidence into healthcare decision making：HTA evidence typically comprises findings on affordability, potential social and organisational impact, clinical and cost effectiveness considerations, and ethical implications of health technologies3. Using health technology assessment to inform insurance reimbursement of high technology medicines in China: an example of cancer immunotherapy运用卫生技术评估支持中国高值创新药品的医保报销决策：以肿瘤免疫治疗药物为例Using health technology assessment to inform insurance reimbursement of high technology medicines in China: an example of cancer immunotherapy | The BMJ（1）前言介绍High technology medicines ：innovative medicines with potentially substantial clinical effectiveness and expensive price tagsThese incremental cost effectiveness ratio thresholds are not yet publicly available, but in general the HTA appraisal experts have limited discretion to grant high technology drugs a higher threshold than other negotiated medicines.Although most of the negotiated prices have remained confidential, the price of sintilimab was reduced by 64% during the 2019 negotiation. Three PD-1 drugs —toripalimab, camrelizumab, and tislelizumab—were includedin the 2020 update of the national reimbursement drug list, after national drug price negotiation with an average price reduction of nearly 80%.（2）主要挑战Lack of long term outcomes and local utility dataLack of head-to-head comparisons between oncology immunotherapiesHTA appraisal methods—Compared with other countries (e.g., the UK, Australia, and South Korea), China’s HTA appraisal guidelines and decision making process have not yet been described in sufficient detail to the publicLack of risk sharing arrangements— Unlike countries such as the UK and Australia, China has not yet made risk sharing arrangements (eg, performance based payment or managed access arrangements) with manufacturers建议Cross validation to improve analysis accuracyNeed for a high quality evidence ecosystemRisk sharing approaches worth pilotingUsing a third party HTA agencyInvolving patients in the HTA appraisal and dissemination4. How health technology reassessment (HTR) can support disinvestment in China’s national drug reimbursement list卫生技术再评估（HTR）如何支持中国国家药品报销目录的退出How health technology reassessment can support disinvestment in China’s national drug reimbursement list | The BMJThe BMJ中国HTA专辑文章推荐 | 卫生技术再评估如何支持中国国家药品报销目录的退出（1）前言介绍自2000年以来，一共进行的6次国家医保目录的调整，截至2019年的19年间药品数目几乎翻倍，且药品支出已经占到中国卫生费用的34%，超过OECD国家的平均水平从2019年开始，国家医保局开始对目录内品种进行重新审查，并筛选出150种药物（图1）将其从目录中删除，其中有一半是由于临床疗效差或被普遍滥用而被国家药监局撤销了文号，同时还有20个品种由于被列为《第一批国家重点监控合理用药药品》而被从目录中删除。这20种药物的总销售额超过600亿人民币（约70亿英镑、80亿欧元、80亿美元）国家医保局将审查范围扩大，并且将国家医保目录与各省目录之间的品种差异作为目标，分三年（2020-2022）按比例（40%，40%，20%）进行退出，分为强制退出或有条件的退出中成药品种再评估证据主要来源于真实世界中有效性、安全性、经济性和预算影响分析等（2）HTR介绍概括的HTR框架方法由3个广泛的阶段和6个过程组成：确定删减药物、确定优先次序、证据合成、政策或实践建议、政策或实践措施，以及监测和评价。The general HTR framework consists of three broad phases and six iterative stages: identification of disinvested drugs, prioritisation, evidence synthesis, policy or practice recommendation, policy or practice implementation, and monitoring and evaluation. 例如，我们重新评估了国家医保目录中抗高血压药物有效性的证据。将近一半的抗高血压药物的有效性证据不足（3）总结由于HTR侧重于对已经纳入国家医保目录的药物及其在临床实践中的实际使用，因此需要更多的研究来探索使用行政数据（例如电子病历、医保数据、患者信息）的可行性，以便在重点人群中确定和优先考虑使用HTR评估的药物。此外，需要开发一种使用真实世界证据、文献真实审查和经济评估的系统方法，通过强制退出或价格重新谈判，将国家医保目录中的药物评估运用于动态调整与国家医保局合作将HTR证据转化成易于理解的信息至关重要，以改善医保目录的行政监督和动态调整决策的审查过程。HTR证据向政策转化可以在将HTR建议纳入国家医保局的监测和审查过程中发挥重要作用。我们需要扩展现有的HTA知识转化的理论、模型和框架，在中国检验将这些理论、模型和框架运用于HTR的效果。所有这些步骤将有助于改变对专家意见的依赖，并在药物的整个生命周期内实现最佳使用卫生技术评估和再评估5. Use of real world data to improve drug coverage decisions in China利用真实世界的数据改善中国药品覆盖决策Use of real world data to improve drug coverage decisions in China | The BMJ（1）前言介绍Obtaining clinical evidence is particularly challenging for oncology and orphan drugs because they are often approved through expedited review pathways and use data from single arm trialsEconomic models are commonly used to incorporate the data from multiple sources to produce cost effectiveness evidence to inform coverage decisions. However, the models are often criticised for lacking transparency and robustness, especially when locally relevant data are limited.The lack of locally relevant data can substantially compromise the economic models as well as affecting estimations of budget impact. The expected usage, duration, and dosage of drugs in highly controlled trial settings are likely to differ from those in routine practice.（2）Use of real world data to support initial coverage decisions（3）挑战data relevance and qualitythe limited research capacity to produce trustworthy real world evidenceNational policies on the development and application of “big” healthcare dataPopulation based healthcare data systems ：large municipal cities, with data linkage put in placeA working panel consisting of experts from academic institutions and authoritiesIn the future, a real world evidence community should be developed that consists of policy makers, healthcare providers, patients, academic institutions, and industry 编辑于 2023-07-17 13:51・IP 属地上海卫生技术评估真实世界证据医保药品目录赞同 2添加评论分享喜欢收藏申请

什么是高温气冷堆？它有哪些主要特点？ - 知乎

什么是高温气冷堆？它有哪些主要特点？ - 知乎首页知乎知学堂发现等你来答切换模式登录/注册核电站核反应堆科学什么是高温气冷堆？它有哪些主要特点？关注者73被浏览115,490关注问题写回答邀请回答好问题 2添加评论分享5 个回答默认排序知乎用户高温气冷堆（High Temperature Gas Cooled Reactor/HTGR）, 是一种石墨慢化氦气冷却的反应堆设计。现在国内在建的HTR-PM实际是高温气冷堆中的一种，球床堆（Pebble bed reactor）。高温气冷球床堆的概念最早由橡树岭实验室的Farrington Daniels提出，但仅仅是设想，后由德国的Rudolf Schulten教授实现，设计了示范性工程AVR，并于1967年并网发电，继而又建造了THTR-300，以及南非的PBMR。2003年，HTR-10成功临界并网，现在HTR-PM也正在建设中，预计于2017建成。高温气冷球床堆在燃料设计上与常规压水堆/沸水堆有很大的不同，最特殊的一点在于，它没有使用燃料棒，而是使用了燃料球（Pebble），如下图所示：每个燃料球（上图左侧灰色球体）都是直径60mm的球体，球的最外层是5mm的石墨层，石墨层之内则是弥散在石墨中的TRISO颗粒（右侧蓝色颗粒），依据不同的设计，每个燃料球含有约8000（中国）到11,000（德国）个TRISO颗粒。TRISO则是多层材料构成的直径约0.9mm（德国）的颗粒，颗粒的中心是直径0.5mm的UO2燃料，与LWR不同，其富集度要高于5%（在建HTR-PM富集度约在8%左右），其外是多孔的碳保护层（约0.09mm），再往外，则依次是热解石墨（IPyC，0.04mm），碳化硅（SiC，0.035mm），热解石墨（OPyC，0.04mm）。石墨球的设计，使得反应堆堆芯有很高的热传导系数和较大热容以及很好的热稳定性。在1600{\circ}_C 以下，裂变产物能够很好的保持在燃料球中，另外石墨球使得反应堆的燃耗提高到了80 GWd/tHM以上。注：尺寸依照德国设计，不同反应堆尺寸略有不同。HTGR的设计与常规压水堆不同，其原理图如下图所示（图来自wiki：Pebble-bed reactor）由于反应堆是球床式，装料换料能够在反应堆运行的时候都是进行，新的燃料球从反应堆的顶部填装到反应堆中，而从反应堆的底部排出。在堆内，燃料球逐步的向下移动，燃耗也在逐步增加，直到最后从反应堆底部排出。排出的燃料球将通过燃耗检测，如果燃耗没有达到设计指标，则会重新通过换料系统（Fuel Handling System）重新加载到堆中（不同设计有不同的换料方案）。由于是在线换料，反应堆在装料时并不必考虑额外的反应性，安全性也相应有所提高。反应堆产生的热量则是由氦气冷却剂带走，氦气从反应堆的顶部进入堆芯，入口温度250{\circ}_C，通过堆芯之后，氦气温度达到700{\circ}_C以上（HTR-10出口温度700{\circ}_C，HTR-PM设计出口温度750{\circ}_C，AVR则实验测试过950{\circ}_C），与此此相比，常规压水堆（PWR）的入口出口温度则大约是290{\circ}_C，325{\circ}_C。整个回路的系统压力也大约在70 bar（HTR-PM），同样远低于常规PWR的155 bar。由于氦气性质稳定，且一直保持气态，一来有效降低了反应堆一回路冷却剂的放射性，另外也避免了冷却水沸腾的风险。另一点不同之处，由于反应堆燃料是燃料球，因而控制棒的设计并非在反应堆燃料中，而是位于反应堆周围的石墨反射层内。除控制棒外，HTR也通过含硼小球来独立实现反应堆停堆。与压水堆接近100MW/m^3的功率密度不同，HTGR的功率密度低的多，在大约3MW/m^3以下，这样低的功率密度，使得反应堆即使紧急停堆/事故状况下，衰变热可以完全通过自然气冷循环带走，而杜绝了堆熔的风险。下图则标示了现在石岛湾在建的HTR-PM的示意图（来源：Li-Fu:HTR Progress in China:iaea.org 的页面）发布于 2016-12-27 08:45赞同 9827 条评论分享收藏喜欢收起科普大世界科学大伽，博学博士关注核电早已是世界电能生产的主要方式之一，而且越是发达国家，核电的利用率越高。我国是世界电力生产第一大国，但是核电在我国电力中的占比却不足5%，与发达国家相比，我国核电生产还有很大的上升空间，并且我国已经提出了核电发展的目标是到2035年占比至少10%，因为发展核能将为我国碳达峰、碳中和战略实施发挥不可替代的作用，自从1994年首台核电机组投用以来，我国生产和利用的核电相对于煤电减少了二氧化碳排放量21亿吨。我国在核电发展方面很注重技术和装备的自主性，这对核安全以及防止被技术“掐脖子”都非常重要，好在我国的核电技术方面已经进入到世界先进行列，而且某些方面已经世界领先。比如9月底试运行的甘肃武威钍基熔盐堆，这是全球首台商业化的第四代核能发电技术，摆脱了之前铀和钚元素为燃料的核能发电模式，改用以放射性极低的钍元素为核燃料，这种钍基熔岩堆安全系数高，热转换效率高，节省水资源，环境兼容性大，核污染只有铀和钚核反应堆的1‰，钍矿资源量大易开采等优势。这是核能发电领域具有划时代意义的革新性技术，甘肃武威的钍基熔盐堆若试验成功，将代表着我国首先掌握了第四代核能技术，足以笑傲全球。但在钍基熔盐堆试运行之前，实际上我国已经进行了另一种第四代核反应堆发电技术的实验，那就是于9月12日开启带核功率运行的山东省荣成市华能石岛湾高温气冷堆核电站示范工程1号反应堆，当日9时35分，该反应堆首次达到带核功率运行临界状态，这是这一示范工程在完成双堆冷试、双堆热试、首次装料后的又一重大进展，下一个目标是在今年内并网发电的目标迈出关键性一步。高温气冷核反应堆发电是效率和安全性极高的第四代核电技术，这种反应堆使用的是耐高温的石墨和碳砖砌成的炉子形状的装置，内部则是很多耐高温石墨制成的圆形燃料球，里面是那些能产生高温的放射性物质，运行时其核能热量转换和冷却过程中不是使用水，而是采用氦气，气冷堆出口温度可以高达750℃，比目前普遍使用的水冷反应堆产生300多摄氏度的高温高出了一倍多，二回路仍可产生571℃的过热蒸汽。在核能发电领域，产生更高的温度意味着发电效率也更高，一般认为使用高温气冷堆技术能让核力发电效率提高30%以上，所以华能石岛湾核电站高温气冷堆也堪称是目前全球发电效率最高的核反应堆。高温气冷核反应堆也是目前世界上主流核电国家正在竞相科研攻关的核能发电技术，也是我国现阶段16个国家级重大科技专项之一，与探月过程，深海下潜以及大飞机制造并列，足见其重要程度。而且高温气冷堆比钍基熔盐堆有更广泛的适用性，它不仅能发电，还可以用于石油，化工以及炼钢等领域，它提供的高温热能可代替煤炭等燃料发热，通过热电联供的方式，它产生的热能可以应用到海水淡化、集中供热、稠油热采等领域，理论上这种反应堆技术提升后将来可形成出口温度高达1000℃的清洁热源，可以应用到煤的气化液化与热化学制氢领域，还可为氢能源时代的到来助一把力，所以这是一种在很多领域都具有革新意义的先进技术，其开发前景十分广阔。高温气冷核反应堆带核功率运行临界状态，相当于发动机点着了火，开启了运行状态，华能石岛湾核电站1号高温气冷堆成为全球首座投用的（试运行阶段）第四代核电反应堆，美国、德国等国家也一直在研究高温气冷堆核电技术，但都未取得突破性进展，我国华能石岛湾核电站高温气冷堆的投用，表明我国在这方面走在了世界的前面，率先登上了未来核电发展在高温气冷堆方面的高峰！应该说它才是标志我国首先掌握第四代核能发电技术的装置，毕竟在时间上要比甘肃武威的钍基熔盐堆更早一点。这个9月不简单，在核能发电领域，我们将取得两项全球第一，进一步提升全球核能应用领跑者的优势。参考资料：《澎湃新闻》9月12日文章《全球首个第四代核电技术示范电站、石岛湾高温气冷堆成功临界》《东方财富网》4月15日文章《核能行业协会：预计到2035年核电发电量约占全国发电量的10%》发布于 2021-09-30 08:50赞同 17添加评论分享收藏喜欢

【HTR阶段】第三节——数DR的QT数_哔哩哔哩_bilibili

【HTR阶段】第三节——数DR的QT数_哔哩哔哩_bilibili 首页番剧直播游戏中心会员购漫画赛事投稿【HTR阶段】第三节——数DR的QT数

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2023-11-29 23:11:45

未经作者授权，禁止转载7234514BGM：colorful cube cloud explosion（盲拧前辈庄海燕创作）

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Hi-Tech Resistors Pvt Ltd 成立于1988年，在全球电子元件行业被称为HTR，其使命是为印度电子工业提供国际质量的绕线电阻器。HTR现在已经转变为一家为多种应用提供电阻器件的供应商。具备ISO/TS 16949:2009认证的HTR为从汽车到LED照明再到工业应用的行业提供了一种经济高效的解决方案，除了绕线电阻器外，HTR的产品现在还包括符合UL 1412的低欧姆电流感应分流电阻器和专用安全熔断电阻器。HTR通过其用于暖通空调和发动机冷却应用的一系列多速陶瓷电阻器，以及用于电子转向和制动应用等多种应用的专用冲压和SMD分流器，以及用于传统汽油、混合动力汽车或电动汽车的广泛应用，为汽车行业提供解决方案。HTR将其75%以上的产品出口到全球43个国家，既直接出口给其客户，也通过其经销商网络出口。HTR的主要市场是欧洲和中国，德国是其最大的单一市场。HTR的设计和质量保证实验室通过了ISO/TS 16949:2009的认证，能够在源头上构建和测试质量。HTR的产品是符合最新汽车行业标准的AEC–Q–200合格产品。考虑到LED照明行业和电源行业，HTR能够根据IEC 61000-4-5提供能够承受15KV电压的脉冲电阻器。为了鼓励印度和世界各地的年轻工程师，HTR很乐意为实验和测试提供免费样品。HTR成立于1986年，是一家固定线绕电阻器的专业生产商，现在已转变为一家广泛的线绕、低欧姆电流感应电阻器和带通孔和SMD端子的熔断电阻器制造商。HTR是通过DNV（荷兰）认证的ISO 9001:2000注册公司高科技电阻器提供：绕线电阻器电流感应电阻器/低欧姆电阻器表面安装电阻器熔断电阻器HTR现在有能力为广泛的应用提供技术经济的定制电阻器。

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【文献翻译】人体端粒酶在稳态和疾病中的调控 - 知乎

【文献翻译】人体端粒酶在稳态和疾病中的调控 - 知乎首发于衰老生物学相关研究切换模式写文章登录/注册【文献翻译】人体端粒酶在稳态和疾病中的调控CYL杭州师范大学衰老生物学硕士大家好，今天给大家翻译2020年发表在《MUlECULAR CEll Biology》的综述：Regulation of human telomerase in homeostasis and disease。摘要端粒酶是一种核糖核蛋白复合体，其催化核心包括端粒酶逆转录酶(TERT)和非编码人端粒酶RNA(HTR)，端粒酶RNA是将端粒重复序列添加到染色体末端的模板。端粒酶在人类中的表达仅限于某些类型的细胞，在正常情况下端粒酶水平受到严格控制。在绝大多数人类癌症中都发现端粒酶水平升高，我们最近开始了解癌细胞增加端粒酶活性的机制。相反，降低端粒酶功能的端粒酶相关基因的胚系突变会导致一系列遗传疾病，包括先天性角化不良、特发性肺纤维化和骨髓衰竭。在这篇综述中，我们讨论了人类TERT的转录调控，hTR的加工，端粒酶复合体的组装，端粒酶的细胞定位及其在端粒中的募集，以及端粒酶活性的调节。我们还讨论了端粒酶生物发生的每个步骤与疾病的相关性。介绍端粒包含位于染色体末端的重复序列，可维持线性染色体的完整性。这些染色体末端必须与其他类型的线性 DNA 区分开来，例如注定需要修复的断裂 DNA 末端。端粒序列被一组蛋白质特异性结合，这些蛋白质共同构成了 Shelterin复合物（图 1a）。图 1 |端粒酶与端粒处的 shelterin 相互作用。a.端粒酶是一种核糖核蛋白复合物，包含脚手架非编码人端粒酶 RNA (hTR)、端粒酶逆转录酶 (TERT) 和相关辅助因子。 TERT 通过位于假结/模板 (PK/T) 结构域和 hTR 保守区域 4/5 (CR4/5) 结构域的端粒酶 RNA 结合结构域（未显示）与 hTR 结合。包含肌动蛋白、NOP10 和 NHP2 的肌动蛋白复合物与 hTR 的 H/ACA 结构域结合。 H/ACA 结构域包括一个单链铰链 (H-box)，后跟一个茎环和 ACA 序列。 hTR 的 H/ACA 结构域还包含一个保守的四核苷酸基序，称为 CAB 盒，它结合蛋白质端粒酶 Cajal 体蛋白 1 (TCAB1)。 hTR 的模板区域与端粒 3' 端链结合。端粒重复由蛋白质复合物 shelterin 结合。两种双链 DNA 结合蛋白，即端粒重复结合因子 1 (TRF1) 和 TRF2，直接与端粒 DNA 结合。 TRF2 与 RAP1（也称为 TRF2 相互作用端粒蛋白 1）相互作用，TRF1 和 TRF2 都与 TRF1 相互作用核因子 2 (TIN2) 相互作用，后者也结合 TPP1。 TPP1 还结合端粒蛋白 1 (POT1) 的单链 DNA 结合蛋白保护，并通过 TERT 的 N 末端结构域 (TEN) 将端粒酶募集到端粒。b.端粒酶示意图显示了 TERT 结构域与 hTR 和端粒酶辅助因子的关系，改编自人类端粒酶的低温电子显微镜结构。端粒酶采用灵活的 RNA 束缚双叶结构。 hTR 的 H/ACA 结构域由两组肌张力障碍复合物（肌张力障碍蛋白、NHP2、NOP10 和 GAR1）和 TCAB1 结合，包含一个叶。第二叶包含催化核心，其中 hTR 和 TERT 环绕端粒底物。这两个叶由 hTR 的 CR4/5 结构域连接。 CTE，C端延伸； RT，逆转录酶； TRBD，端粒酶 RNA 结合结构域。Shelterin复合物通过阻止对游离DNA末端产生的 DNA 修复反应来解决末端保护问题。这些反应包括通过非同源末端连接、替代性非同源末端连接或同源重组激活 DNA 损伤反应和修复。为了发挥这些功能，Shelterin的蛋白质亚基募集了许多其他蛋白质辅助因子，并且近年来，基于质谱的方法扩大了Shelterin相关蛋白的范围。染色体末端的第二个关键问题是端粒缩短，这是因为在 5'–3' 方向合成 DNA 的 DNA 聚合酶不完全复制滞后链，从而导致端粒序列随时间逐渐缩短。这个末端复制问题通过端粒酶的进化得到解决，端粒酶是一种核糖核蛋白 (RNP) 复合物，其催化核心由端粒酶逆转录酶 (TERT) 和非编码 RNA、端粒酶RNA成分 (TERC；本文称为人类端粒酶 RNA (hTR)），它作为将端粒重复序列添加到染色体末端的模板。在单细胞真核生物中，端粒酶组成型表达以实现长期细胞分裂和活力。在后生动物中，尤其是在人类中，端粒酶的表达变得仅限于某些细胞类型或细胞状态。人类端粒酶表达在种系和祖细胞区室中最高，但在许多分化的细胞类型中受到限制。这种受限模式的进化可能部分是为了降低患癌症的风险，因为几乎所有人类肿瘤都显示端粒酶表达增加。降低端粒酶功能的端粒酶通路基因种系突变导致干细胞衰竭疾病先天性角化不良、再生障碍性贫血和特发性肺纤维化。这些遗传学发现表明细胞必须保持端粒酶的最佳水平，该水平足以支持组织稳态但又低到足以降低患癌症的风险。除了严格控制酶水平外，端粒酶还在多个额外步骤中受到调节。在这篇综述中，我们讨论了有关人类端粒酶复合物如何在正常祖细胞和癌细胞中受到调节以及这些过程如何在疾病中发生改变的最新信息。TERT基因的转录是调节端粒酶表达的关键，并决定哪些细胞类型可以表达端粒酶。需要对 hTR 的 3' 端进行加工才能形成成熟的hTR分子，并且会受到决定稳态端粒酶水平的定量调节。端粒酶是一种大的多亚基RNP，其中包括几种在端粒酶功能中具有不同作用的蛋白质成分。这种复合物的组装需要许多额外蛋白质的活性和发育中的复合物通过细胞核的不同亚区的运动。端粒酶向端粒的募集受特定蛋白质-蛋白质相互作用的控制，并且该酶在端粒结合后受到进一步调节。在癌症发展过程中，TERT 通过多种机制上调，以支持与肿瘤发生相关的增强细胞增殖。端粒维护受损是一系列以细胞耗竭和终末期器官功能障碍为特征的组织表型的基础。对这些疾病状态的研究可以直接研究人体组织中端粒酶功能的生化缺陷。端粒酶转录和成熟端粒酶活性的关键调节是通过 TERT 转录的控制发生的，它决定了 TERT 水平并决定了表达端粒酶的细胞类型。 hTR 的调节是通过其 3' 端的转录后成熟过程进行的，该过程设定了成熟 hTR 的水平，进而设定了成熟端粒酶复合物的水平（图 2）。图 2 |端粒酶的 TERT-hTR 催化核心的调节。a.端粒酶逆转录酶 (TERT) 转录的调节和突变在 TERT 启动子中的作用。 TERT 基因的野生型启动子通常被组蛋白 H3 Lys27 (H3K27me3) 修饰的基因抑制三甲基化沉默。野生型启动子包含 ETS 转录因子家族的天然结合位点（带有基序 GGAA）.在不同的癌症类型中，C→T 转换发生在翻译起始密码子上游 124bp 和 146bp 处，根据它们的基因组坐标被称为 C228T 和 C250T。这些突变是相互排斥的，并在远离原生 ETS 位点的三到五个螺旋圈（未显示）处产生额外的 ETS 结合位点，这对于募集 ETS 异四聚体 GABPA–GABPB 是最佳的。突变的 TERT 等位基因通常与 RNA 聚合酶 II 相关，并以基因激活 H3K4me2、H3K4me3 和乙酰化组蛋白 H3 Lys9 (H3K9ac) 修饰为标志。突变的 TERT 等位基因导致 TERT 转录上调和端粒酶活性增加。 TSS，转录起始位点。人类端粒酶 RNA (hTR) 生物发生的调节。 hTR 被转录为具有 5' 甲基鸟苷帽 (m7 G) 的前体分子。 m7 G 帽被三甲基鸟苷合酶 (TGS1) 进一步甲基化为 m2,2,7G。大多数 hTR 转录本都有一个短的（<10 个核苷酸）基因组编码的尾巴。这些前体经过核酸外切酶修整以产生成熟的 hTR。 hTR 前体可以被非规范的 poly(A) RNA 聚合酶 PAPD5 寡聚腺苷酸化，PAPD5 是 TRAMP 复合物以及 RNA-外泌体解旋酶 MTR4 和锌指蛋白 ZCCHC7 的成员。这些寡聚腺苷酸化 hTR 中间体的一个子集是 RNA 外泌体降解的底物，它们被核外泌体靶向 (NEXT) 复合物和核帽结合复合物 (CBC) 募集到其中。 hTR 还可以通过细胞质脱帽酶 DCP2 进行脱帽，并通过 5'–3' 核糖核酸外切酶 1 (XRN1) 在 5'–3 方向降解。剩余的寡聚腺苷酸化 hTR 中间体与 PABPN1 结合，并可被疾病相关的多聚 (A) 核糖核酸酶 (PARN) 去腺苷酸化，从而促进 hTR 成熟和积累。 hTR 前体也有一个直接成熟途径，它在 PARN 和 PAPD5 都不存在的情况下发挥作用；参与该途径的酶仍然未知。 H-box，H/ACA 结构域中的单链铰链。TERT 转录的调节来自TERT启动子的转录受到高度调控，是控制不同细胞类型和细胞状态中端粒酶水平的主要手段。TERT不在人成纤维细胞中表达，这解释了培养中广泛细胞分裂后成纤维细胞遇到的端粒逐渐缩短和复制衰老。这种“Hayflick 限制”（原代人类细胞的有限增殖潜力）通过TERT的强制过表达或通过在TERT启动子中引入转录激活、癌症相关突变来克服。同样，培养的人角质形成细胞或乳腺上皮细胞也缺乏 TERT，并遇到基于端粒缩短的增殖障碍。与 TERT 在这些培养的人类细胞类型中的沉默表达相反，TERT在促有丝分裂刺激期间在人类 T 细胞中被强烈上调。这种上调可能对免疫反应期间淋巴细胞的长期克隆扩增很重要。与这一观点一致，具有短端粒的端粒酶敲除小鼠淋巴细胞在暴露于有丝分裂剂时表现出受损的增殖反应。与某些成人细胞中TERT的限制表达相反，TERT在许多胎儿组织中表达，但其表达在出生后早期变得有限。TERT在人胚胎干细胞、人神经干细胞和人骨髓祖细胞中表达。因此，TERT在许多人类干细胞群中表达，但在某些培养的细胞类型中不表达。对小鼠细胞中端粒酶表达模式的分析表明，端粒酶比在人类细胞中分布更广泛。这一结论最常见于在小鼠成纤维细胞中可检测到端粒酶和TERT的观察结果。尽管与人类成纤维细胞相比，小鼠成纤维细胞中 TERT 的表达受限较少，但嵌入 TERT 基因座内的转录报告基因的出现表明，TERT 启动子在小鼠组织中受到高度调控。通常，端粒酶表达与从蠕虫到哺乳动物的生物体中的种系组织密切相关。使用小鼠敲入 TERT 转录报告基因，发现 TERT 水平在未分化精原细胞、成人睾丸有丝分裂干细胞中最高。在精原细胞分化为定型祖细胞并随后进入减数分裂过程中，端粒酶水平逐步降低。在精子细胞阶段，未检测到 TERT 启动子活性和 TERT 表达。使用 TERT-CreER小鼠品系从 TERT启动子追踪细胞谱系的发展使得能够分析组织内细胞亚群中的TERT表达模式，并评估它们作为干细胞的功能行为。使用转基因TERT-CreER菌株对小肠进行的分析表明，TERT 在小鼠肠隐窝中表达，并且这些 TERT 阳性细胞在更新肠绒毛分化细胞群中充当肠干细胞。TERT-CreER敲除菌株显示，成人肝脏中存在一个具有高TERT表达和端粒酶活性升高的肝细胞亚群。这些 TERT高表达的肝细胞起干细胞的作用，在稳态条件下和受伤后重新填充肝脏。总之，这些结果表明，在成人的更新组织中，TERT 表达在祖细胞群中富集以支持它们的长期增殖，但 TERT 在更分化的子代细胞中被下调或消失。终末分化细胞，如骨骼肌细胞、心肌细胞、神经元和精子细胞，即使在小鼠中也缺乏端粒酶表达，进一步支持增殖能力与 TERT 表达之间的联系。组织祖细胞中端粒酶的富集对于干细胞功能至关重要，因为小鼠端粒酶基因的失活会导致精原干细胞、胃肠道隐窝祖细胞和造血干细胞的缺陷。对人体组织中 TERT 表达模式的研究有限，但有证据表明，TERT 在组织内的干细胞和祖细胞区室中表达，包括在胃肠道隐窝、毛囊球、毛囊隆起和毛囊间表皮。TERT 在祖细胞中富集并在小鼠和人类分化过程中沉默的机制仍然未知。包含转录起始位点的核心 TERT 启动子构建体不仅在表达端粒酶的人类癌细胞中有活性，而且在端粒酶阴性成纤维细胞中也有活性，这表明控制细胞类型调节的信息未编码在近端启动子中（图2a)。许多研究已经剖析了 TERT 启动子并确定了由一般转录因子结合的顺式元件。元素和因子包括两个序列为 CACGTG 的 E-box，它们由癌蛋白 MYC 及其相互作用蛋白 MAX 和 MAD1 结合，以及转录因子 SP1、上游刺激因子 1 (USF1) 和 USF2、ID2 和ETS2。随着在广泛癌症类型中发现 TERT 启动子中的高度复发突变，最近在理解 TERT 的转录调控方面取得了重大进展（图 2a；见上文）。在分化过程中限制 TERT 表达到祖细胞区室和下调 TERT 强烈控制端粒酶活性，但在小鼠或人类中实现这种调节的机制仍然未知。另一个重要的悬而未决的问题是，为什么人类角质形成细胞在培养中缺乏端粒酶活性，但在人类皮肤中表现出端粒酶活性。最后，我们缺乏对 TERT 在人体组织分化过程中与小鼠组织分化相比如何更有效地沉默的基本理解，或者实际上是什么解释了已研究的许多哺乳动物物种中 TERT 调节的差异。hTR合成和成熟非编码 RNA hTR包含用于添加端粒重复序列的模板（图 1a）。在脊椎动物中，hTR属于小卡哈尔体 RNA (scaRNA) 和小核仁RNA (snoRNA) 家族。 scaRNA和snoRNA均在内含子中编码，并由 RNA 聚合酶 II (Pol II) 及其宿主基因转录。相比之下，hTR 是从具有自己的启动子的专用基因座转录而来的。后生动物端粒酶 RNA 获得了一个盒式 H/ACA结构域，它包括一个发夹-铰链-发夹-尾结构，带有序列 ANANNA 的单链铰链 (H-box)和包含序列 ACA 的短尾（图 1a）。该RNA结构域与包含 H/ACA 的 snoRNA 和 scaRNA 的子集共享。含有 H/ACA 的 snoRNA 和 scaRNA 分别指导核糖体 RNA 和小核 RNA 的假尿苷化。包含肌张力障碍蛋白、NOP10 和 NHP2 的复合物与 H/ACA 序列结合并在 RNA 指导的靶标上执行假尿苷化。H/ACA 序列对于后生动物端粒酶生物发生至关重要，并且 H/ACA 结构域或角蛋白复合物成分中的突变会导致 hTR 丢失和先天性角化不良疾病（见下文）。有趣的是，尽管hTR中存在多个假尿苷残基，但它们与端粒酶功能的相关性仍不清楚。然而，角蛋白通过支持 hTR稳定性和加工对端粒酶功能至关重要（见下文）。hTR的H/ACA 结构域包含嵌入称为CAB盒的末端茎环中的三核苷酸序列，它结合端粒酶 Cajal 体蛋白1（TCAB1；图 1a）。TCAB1是端粒酶的催化活性和端粒酶向 Cajal 体的运输所必需的，Cajal 体被认为有助于端粒酶 RNP 组装和/或端粒酶向端粒的运输（见下文）。生化实验和最近的冷冻电子显微镜结构表明，肌张力蛋白复合物和 TCAB1 是成熟端粒酶全酶的组成部分。脊椎动物中 hTR 转录终止的机制尚不清楚，因为与嵌入内含子的相关 snoRNA 不同，成熟的 hTR 不是由剪接体产生的。与进化中端粒酶 RNA 的长度和序列的变化一致，端粒酶 RNA 的加工在物种之间有很大差异。然而，一个共性是端粒酶 RNA 从单细胞真核生物到哺乳动物的转录后修饰的保守性。在酿酒酵母中，端粒酶 RNA TLC1 的转录终止通过 Nrd1–Nab3–Sen1 (NNS) 通路发生。尽管在脊椎动物中不存在 NNS 蛋白的同源物，但提出的功能类似物是整合子复合物，它负责一些非编码 RNA（例如小核 RNA）和 mRNA 的转录终止。终止后，NNS 复合物募集一种称为 TRAMP 复合物的复合物，该复合物寡聚腺苷酸化 TLC1 转录物，从而引发它们被 RNA 外泌体降解，这是一种多亚基 RNAse。脊椎动物中的 TRAMP 同源物包括非典型的 poly(A) RNA 聚合酶 PAPD5（也称为 TENT4B）、AIR2 同源物 ZCCHC7 和 MTR4（图 2b）。类似于酵母复合物，脊椎动物 TRAMP 寡聚腺苷酸前体端粒酶 RNA 转录本。在稳态条件下，hTR作为转录物库存在，其中大多数终止于451位，少数延伸超过核苷酸。这些3′端扩展是由hTR位点基因组编码的，此外，大多数扩展分子具有短的未模板腺苷尾。一直不清楚扩展的 hTR 分子是否代表成熟 hTR 的前体，或者它们是否是异常的转录本。为了解决这个问题，开发了新生 RNA 末端测序——一种用于富集 RNA 前体并对其 3' 末端进行测序的技术，揭示了 hTR 最初被转录为大约 461 个核苷酸的扩展分子，并且该前体被加工成成熟的 451 个核苷酸的 RNA61（图 2b）。较长的 hTR 前体，长度超过 1,500 个核苷酸，也已使用具有逆转录的 PCR 检测到，并且可能代表被快速加工成短形式的非常早期的 hTR 前体或非生产性的 hTR 转录物，这些转录物被核 RNA 监测破坏。hTR 前体主要通过聚 (A) 聚合酶 PAPD5快速寡聚腺苷酸化（图 2b）。寡聚腺苷酸化的 hTR 中间体可被聚 (A) 核糖核酸酶 (PARN) 去腺苷酸化，该酶最初被发现是在端粒短和肺纤维化的家族中发生突变的基因（见下文）。在没有 PARN 的情况下，hTR 中间体最初积累并随后降解，导致 hTR 水平降低和端粒酶活性降低（见下文）。PARN 对 poly(A) 底物具有更高的活性，并且可以优先从 hTR 前体 65, 66 中去除未模板化的 A 尾巴。或者，PARN 可以去除未模板化的 A 尾巴并修剪 hTR 前体的基因组延伸以产生成熟的 hTR。这个想法是根据 PARN 对 hTR 基因组尾序列的体外活性的证据提出的。然而，在 PARN 和 PAPD5 均不存在的情况下，hTR 前体的寡聚腺苷酸化程度相当低，并且 hTR 转录本的成熟过程正常进行 61。这些观察结果表明，除了 PARN 之外，还存在额外的 3'–5' 核酸外切酶，这些酶负责在体内将 hTR 前体直接修剪成成熟长度，而无需寡聚腺苷酸化和去腺苷酸化。一种这样的核酸外切酶候选物是 Cajal 体定位的 3'–5' RNA 核酸外切酶 TOE1，它有助于修剪小核 RNA、snoRNA 和 scaRNA 以及 hTR 前体分子。未加工成成熟hTR的寡聚腺苷酸化 hTR 转录物被 RNA 外泌体降解（图 2b）。 poly(A) 结合蛋白 PABPN1（也称为 PABP2）结合寡聚腺苷酸化的 hTR 转录物，它的丢失导致 hTR 转录物的丢失。PABPN1 未结合的寡聚腺苷酸化 hTR 中间体会因核外泌体靶向 (NEXT) 复合物与帽结合复合物 (CBC) 联合募集核 RNA 外泌体而发生降解。外泌体成分、NEXT或CBC的耗尽可以挽救由于角蛋白缺失或 H/ACA 结构域中的 hTR 点突变而导致的低 hTR水平的表型，这表明外泌体还可以去除有缺陷或错误组装的 hTR 转录本。在转录早期，端粒酶 RNA 获得 m7 G单甲基鸟苷帽，该帽被三甲基鸟苷合酶 (TGS1)74,75 高甲基化为 m2,2,7G 三甲基鸟苷帽（图 2b）。 TGS1 的超甲基化抑制 hTR 积累，TGS1阴性细胞系表现出端粒酶活性增加和端粒延长，表明 TGS1 负调节端粒酶 76。 DCP2（也称为 m7 GpppN-mRNA 水解酶）对 hTR 转录物进行细胞质脱帽，随后被 5'–3' 核糖核酸外切酶 1 (XRN1) 降解也导致 hTR 衰变。因此，hTR 转录本经历了一个多步骤的成熟过程，包括腺苷酸化和去腺苷酸化循环，它们共同控制着 hTR 的稳态水平。这些机制对于端粒酶水平的调节至关重要，并且许多这些步骤在疾病状态下被破坏。组装端粒酶全酶许多端粒酶相关蛋白已通过生物化学鉴定。这些蛋白质可分为两类：成熟全酶的稳定结合成分和瞬时结合蛋白，它们通常在全酶的组装中发挥作用（方框 1）。方框 1 |端粒酶全酶及其辅助因子尽管在细胞提取物存在的情况下将端粒酶逆转录酶 (TERT) 与端粒酶 RNA (hTR) 组合会产生端粒酶活性，但如果没有端粒酶全酶的其他成分且没有许多辅助蛋白。可以通过生化和遗传学研究来区分成熟全酶的成分和辅助蛋白。端粒酶全酶组分在化学计量上与 TERT 和 hTR 相关，因此全酶组分的免疫耗竭会耗尽人癌细胞提取物中的端粒酶水平和活性。相比之下，辅助蛋白可能与端粒酶暂时相关，并且其免疫耗竭不会定量耗尽端粒酶水平或活性。遗传研究对于确定端粒酶功能是否需要端粒酶相关因子也至关重要。全酶成分或辅助因子的耗尽可能会降低端粒酶水平或端粒酶活性，或损害端粒酶功能，具体取决于蛋白质在途径中的作用。端粒酶核心整个进化过程中的所有端粒酶都有一个共同的催化核心，包括 TERT 和端粒酶 RNA。这些核心成分最初是使用生化方法在单细胞纤毛原生动物中发现的。随后部分基于序列相似性克隆了人 TERT 和 hTR。TERT 和 hTR 在体外的共表达足以重建端粒酶活性，但只有在细胞提取物存在时才能提供刺激端粒酶组装的额外酶活性。TERT 和 hTR 的结合取决于 TERT 对 hTR 中 RNA 二级结构的结合。 TERT 和 hTR 之间的相互作用由 hTR 和 TERT 中的特定结构域介导。人 TERT 蛋白包含一个 N 末端结构域 (TEN)、一个端粒酶 RNA 结合结构域 (TRBD)、催化逆转录酶 (RT) 结构域和一个 C 末端延伸 (CTE)。人端粒酶 RNA 包含一个 5' 假结/模板 (PK/T) 结构域，该结构域模板化端粒酶重复序列的添加，一个中央结构域包含茎环之间的三向连接，称为保守区域 4/5 (CR4/5) 和3' H/ACA 结构域（图 1a）。有关 TERT-hTR 相互作用的详细信息来自人类和嗜热四膜虫中端粒酶复合物的低温电子显微镜结构，以及生化分析（图 1b）。生化实验表明，TERT 与 hTR81,84 的 PK/T 结构域和 CR4/5 结构域结合（图 1a）。尽管 TERT 可以单独通过 PK/T结构域与hTR 结合，但与CR4/5的额外结合对于完整的端粒酶活性是必需的。结构分析表明，TERT 结构域排列成其他逆转录酶特有的环状结构（图 1b）。组装的催化核心包含一个中央通道，可容纳模板-底物RNA-DNA杂交体，并为新合成的端粒 DNA 提供出口。许多导致先天性角化不良的种系突变扰乱了 hTR 和 hTERT 之间的关联（见下文）。端粒酶全酶的组装需要许多辅助因子尽管催化核心足以在体外发挥端粒酶活性，但人细胞提取物中的端粒酶全酶包含一个更大的复合物，约为500kDa。全酶已通过使用标记的 TERT 蛋白的亲和纯化、针对内源性 TERT 蛋白的抗体或使用端粒 DNA 寡核苷酸底物的亲和层析分离。端粒酶的稳定性、完全激活和募集到端粒需要组装的全酶，其中包括两个与 hTR 结合的角蛋白复合物——在 H/ACA 结构域的两个发夹中各有一个。Dyskerin和 NOP10与 RNA相互作用，GAR1（它不是 dyskerin复合物的一部分）和NHP2又与dyskerin 和NOP10相互作用。Dyskerin–NOP10–NHP2 与 H/ACA snoRNA 转录位点共定位，但GAR1没有，这表明GAR1可能是端粒酶的非核心成分，在成熟后期组装。GAR1 在被募集到 Cajal小体后与全酶共定位。TCAB1 是全酶的稳定结合成分，通过与 hTR CAB 盒的相互作用与端粒酶结合。 TCAB1控制端粒酶的催化活性和核转运（见下文）。除了端粒酶全酶的这些稳定结合的成分外，还鉴定了几种与端粒酶瞬时结合并且是其生物发生所必需的蛋白质。 NAF1与肌动蛋白结合，并且是肌动蛋白与端粒酶稳定结合所必需的。SHQ1是另一种角蛋白相互作用蛋白，可促进端粒酶组装。两种AAA+ ATP 酶，pontin和reptin，与TERT和肌张力蛋白结合并促进端粒酶组装成稳定的复合物。Pontin和reptin 在S期与端粒酶结合，它们的耗尽导致 hTR 和端粒酶活性的丧失。伴侣热休克蛋白90 (HSP90)有助于TERT与hTR 的结合，端粒酶与TCAB1的组装需要伴侣TriC，它专门用于折叠某些类别的蛋白质客户，包括含有 WD40 重复序列的蛋白质，例如 TCAB1。因此，尽管最小的端粒酶活性只需要 TERT和hTR，但端粒酶在体内的功能需要与稳定相关的全酶成分组装，例如dyskerin复合物和TCAB1，以及瞬时相关的蛋白质，例如桥蛋白、reptin和伴侣蛋白，如 HSP90 和 TRiC。端粒酶定位端粒的延长需要端粒酶接近端粒 DNA。然而，端粒酶组分的加工和复合物的组装可能发生在细胞核内的多个位点，这些过程中的缺陷导致端粒酶错误定位。定位到卡哈尔小体像其他scaRNPs一样，端粒酶复合体定位于Cajal小体，Cajal小体是富含剪接因子和其他RNA相关过程的核间隔。柯林蛋白是卡哈尔小体的支架；失去Colin可以破坏卡哈尔小体的形成，并错位端粒酶。端粒酶在Cajal小体的定位也是由TCAB1介导的，它与HTR的CAB盒结合；在没有TCAB1-CAB盒相互作用的情况下，端粒酶错误定位于核仁(图3)。图 3 |细胞内端粒酶的组装和运输。端粒酶逆转录酶 (TERT) 在分子伴侣热休克蛋白90 (HSP90) 的帮助下折叠，而人端粒酶 RNA (hTR) 与肌张力障碍复合物共转录结合，包括肌张力障碍、NOP10、NHP2和相关因子 NAF1。辅助因子 pontin 和 reptin 促进 hTR 与肌张力障碍复合物和 TERT 的组装。端粒酶通过端粒酶 Cajal 体蛋白 1 (TCAB1) 定位于 Cajal 体，该蛋白由伴侣蛋白 TRiC 复合物折叠。在没有 TCAB1 的情况下，端粒酶错误定位到核仁（未显示）并且不会被招募到端粒。在 S 期，TERT 的 N 末端结构域 (TEN) 和 TPP1 的寡糖/寡核苷酸结合 (OB) 折叠结构域上的 TEL补丁（未显示）相互作用，将端粒酶募集到端粒。单分子活细胞成像显示端粒酶在Cajal小体中的停留时间延长。端粒酶在Cajal小体中定位的目的尚不清楚，因为尽管Cajal小体被破坏，但在Colin基因敲除的癌细胞中端粒仍然有效地保持着。此外，在某些小鼠细胞中，端粒酶不定位于Cajal小体。然而，在低水平端粒酶表达的细胞环境中，或者在某些尚未被研究的细胞类型中，Cajal小体仍然可能在调节端粒酶方面发挥重要作用。由于端粒酶研究中的技术挑战，其亚核定位仅在少数细胞类型中被研究。招募端粒并与Shelterin结合端粒酶向端粒的募集是由 TERT 和 shelterin 蛋白 TPP1 之间的相互作用介导的（图 1a）。TPP1通过TRF1相互作用核因子 2 (TIN2) 与其余的 shelterin 复合物相连，TIN2 也与双链 DNA 结合蛋白端粒重复结合因子 1 (TRF1) 和 TRF2形成接触。TPP1还与端粒蛋白 1 (POT1) 的保护有关，它直接结合单链端粒悬突。TPP1 或 TIN2 的缺失会减少端粒酶向端粒的募集。TERT和TPP1之间的特异性相互作用由 TERT 的十个结构域和 TPP1 寡糖/寡核苷酸结合折叠结构域表面的氨基酸补丁介导，称为 TEL 补丁（图 3）。在TPP1的这个区域发现突变会导致端粒缩短和严重的先天性角化不良，这突显了 TEL 补丁的重要性。单个端粒酶分子的活细胞成像显示端粒酶 RNP 扩散通过细胞核并与端粒形成瞬时和长期相互作用。人类胚胎干细胞中TEL补丁突变导致TERT-TPP1结合丧失，导致端粒缩短和细胞活力丧失，从而强调了端粒酶募集对端粒维持的重要性。有趣的是，在这种情况下，TERT 与 TPP1 的连接不能完全挽救端粒缩短，这表明人类 TPP1 的TEL 补丁在端粒酶激活中具有额外的作用。TIN2 对于维持端粒长度也是必不可少的；如果没有，TPP1和 POT1无法定位到端粒。由于这种桥接功能，需要 TIN2才能将端粒酶募集到端粒。反映其在端粒长度维持中的重要性，TIN2 在患有短端粒综合征的个体中发生突变，突变聚集在靠近蛋白质 C 末端区域的外显子 6 中。虽然这些突变不影响 TIN2 定位或端粒酶活性，但有一些证据表明它们会损害端粒酶向人类细胞端粒的募集。然而，致病 TIN2-K280E 突变的小鼠模型通过端粒酶独立机制表现出端粒缩短。需要更多的研究来准确阐明这些 TIN2 突变如何导致端粒缩短。端粒蛋白也可以抑制端粒上的端粒酶活性。 CST复合物包含 CTC1、STN1 和 TEN1，是一种保守的三聚体复合物，可结合端粒 3' 突出端（图 4）。人类CST复合物通过刺激DNA聚合酶 α-primase来协助端粒处的 DNA 复制。此外，CST通过限制端粒酶进入端粒并抑制 TPP1–POT1对端粒酶的刺激来限制端粒延伸（见下文）。因此，CST复合物可促进从端粒酶介导的端粒延长转变为端粒填充合成。端粒酶向端粒的募集以细胞周期依赖性方式进行调节。在出芽酵母和裂殖酵母中，端粒酶与端粒的相互作用仅限于 S 期。同样，在人类细胞中，端粒酶和端粒的共定位主要发生在 S 期（图 3 和 4）。图 4 |端粒端粒酶活性的调节。a. |募集：端粒酶在 S 期通过 shelterin 复合亚基 TPP1 的寡糖/寡核苷酸结合 (OB) 折叠结构域与端粒酶逆转录酶 (TERT) 的 N 末端结构域 (TEN) 之间的接触被募集到端粒。端粒酶活性受端粒酶 Cajal 体蛋白 1 (TCAB1) 调节，它在称为 CAB 盒的保守四核苷酸序列上与人端粒酶 RNA (hTR) 的 H/ACA 结构域结合。 TCAB1 结合导致 hTR 保守区域 4/5 (CR4/5) 结构域的 P6.1 和 P6b 区域发生构象变化，从而增强端粒酶活性。 hTR 中的 TCAB1 相互作用位点标记为红色。b.延伸：端粒酶延伸端粒的富含 G 链（橙色）。端粒酶的持续合成能力——端粒酶在一次引物结合事件中可以添加的端粒重复序列的数量——由 shelterin 成分 TPP1 和端粒蛋白 1 (POT1) 的保护作用增强。 TPP1–POT1 通过促进端粒酶沿端粒底物的易位和/或通过防止端粒酶与端粒引物的解离来促进端粒酶的持续合成能力。 c |终止和填充：在晚期 S 期/G2 期，CST 复合物（包括 CTC1、TEN1 和 STN1）结合端粒新合成的 G(-rich) 链并阻止端粒酶接近它。 CST 还会削弱端粒酶与 TPP1–POT1 的相互作用并促进 DNA 聚合酶 α-引物酶的活性，后者合成填充端粒 C 链所必需的 RNA 引物（红线）。端粒酶的细胞周期调节组装可以解释端粒酶募集到 S 期的一些限制。沿着这些思路，TERT和 pontin之间的关联在细胞周期期间发生变化，并在S期达到峰值。有趣的是，端粒酶复合物与 TCAB1 的组装在细胞周期中发生变化。TCAB1-hTR关联在有丝分裂细胞中丢失，表明端粒酶的某些元素以细胞周期调节的方式组装。这一观察结果符合先前确定的 TCAB1在端粒酶募集到端粒中的重要性，并表明 TCAB1与端粒酶结合的调节解释了一些细胞周期依赖性募集。因此，端粒酶向端粒的募集需要 TERT 和Shelterin蛋白 TPP1之间的相互作用，并且主要发生在S期；然而，控制这种招募时间和监管的确切机制仍然未知。端粒酶活性的调节端粒酶活性是否可以通过其蛋白质辅助因子进行调节一直是一个活跃的研究领域。TCAB1 最初被定性为一种端粒酶蛋白，是端粒酶运输到 Cajal体和维持端粒长度所需的蛋白.在使用基因组编辑删除TCAB1 的人类和小鼠细胞中，端粒酶催化活性受损。这些细胞中端粒酶活性的降低是由 hTR CR4/5 结构域内关键 RNA 螺旋的部分展开引起的，这反过来又削弱了它与 TERT的结合。这些发现表明，TCAB1 的结合通过增强 RNA 折叠和促进 TERT 和 hTR 的正确结合来促进端粒酶的催化活性状态（图 4a）。一旦被招募到端粒，端粒酶必须被进一步激活以有效地添加端粒重复序列。端粒端粒酶的调节是通过 shelterin 成分的活性进行的。由于 TPP1-POT1 通过 POT1与单链 DNA 结合，最初的预测是端粒酶和 TPP1-POT1将竞争端粒结合，并且 TPP1-POT1 将通过隔离 3' 突出端来抑制端粒酶活性。为支持这一假设，过表达不能结合单链 DNA 的 POT1 突变体可通过增强端粒处的端粒酶活性导致端粒快速延长.与这一发现相反，在体外端粒酶中加入重组TPP1和POT1，端粒酶的持续合成能力增加了两到三倍（定义为在单一端粒酶-引物结合事件后增加的端粒重复数）。进一步的研究表明，TPP1–POT1 通过防止端粒酶与端粒DNA的解离或通过增加每次重复添加后端粒酶易位的效率来改善端粒酶的体外持续合成能力（图 4b）。端粒酶持续合成能力的刺激由 TPP1的TEL补丁介导，它也在端粒酶募集中发挥作用.结合重组 TPP1–POT1，添加外源性 TIN2 也可以刺激细胞中的端粒酶持续合成能力。尽管缺乏对端粒酶持续合成能力的体内研究，但从理论上讲，端粒酶的这种激活机制允许端粒酶在体外仅通过少数引物结合事件合成长链端粒 DNA。需要进一步研究以更好地理解 TPP1–POT1 在增强和抑制端粒酶功能方面的双重作用。端粒酶上调几乎普遍存在于人类癌症中端粒酶的上调或再激活发生在超过 90%的人类肿瘤中。虽然端粒酶似乎在大多数增殖的祖细胞中表达，但端粒酶的量不足以在衰老和体内平衡期间维持端粒。端粒酶水平不足可以解释端粒在衰老过程中在人体组织中缩短的普遍现象。如上所述，在实验室中培养的许多类型的原代人类细胞完全缺乏端粒酶，并显示出随着细胞分裂进行性端粒缩短。经过几个月的长期滞后期，人类成纤维细胞停止分裂并进入复制衰老状态。我们现在了解到，复制性衰老是由一部分非常短的端粒引起的，这些端粒失去了保护染色体末端的能力，被认为是受损的 DNA，这会诱导 DNA 损伤反应，包括p53和RB肿瘤抑制通路的激活。p53和RB 的失活延长了端粒极短的细胞的增殖，但最终导致端粒危机：基因组不稳定和细胞死亡的时期。虽然端粒危机会损害细胞分裂，但它也可以通过诱导非相互易位、非整倍体和拷贝数变化来驱动恶性转化。端粒危机期间诱导的细胞死亡是由自噬驱动的。在成纤维细胞中，TERT 的过表达重组端粒酶，防止细胞衰老和危机，并使细胞永生。人类肿瘤中端粒酶的上调具有赋予细胞永生化的相同功能，从而促进肿瘤侵袭和转移。端粒酶通过多种机制在癌症中上调，包括TERT 和hTR 编码基因TERC的基因扩增。癌症增加TERT转录的最佳理解机制是通过获得TERT启动子中的非编码突变（图 2a）。TERT 启动子突变代表了几种肿瘤类型中最常见的突变，包括胶质母细胞瘤、黑色素瘤、膀胱癌和肝细胞癌。此外，它们是人类癌症中最常见的非编码突变。TERT 启动子突变激活TERT转录，导致尿路上皮癌细胞系中mRNA水平升高、端粒酶活性升高和端粒长度增加。两个常见的C→T转换突变位于近端启动子，翻译起始密码子上游124bp和146bp。根据它们的hg19 基因组坐标（chr5, 1,295,228 C>T 和 chr5, 1,295,25 C>T），这些突变被称为 C228T 和 C250T。C228T 和 C250T 突变是杂合的，相互排斥并为 ETS家族转录因子创建从头结合位点（图 2a）。突变的TERT启动子专门募集 ETS 家族转录因子GABPA及其辅助因子GABPB。这两个转录因子形成一个异源四聚体，它与TERT 启动子的基序以及突变产生的新基序结合。在携带TERT启动子突变的癌细胞中，TERT mRNA 特异性地来源于突变的等位基因。与这一发现一致，野生型等位基因仍然标记为三甲基化组蛋白 H3 Lys27 (H3K27me3)，这是一种基因抑制组蛋白修饰，而突变等位基因标记为基因活性组蛋白修饰 H3K4me2、H3K4me3和乙酰化组蛋白 H3 Lys9 (H3K9ac)（图 2a）。因此，TERT 启动子中的突变可能会阻止启动子的正常沉默。在表达端粒酶的人胚胎干细胞中产生这些 TERT 启动子突变导致 TERT mRNA 水平适度增加。然而，在分化成成纤维细胞后，突变细胞保留了端粒酶表达，而同基因对照细胞系使 TERT沉默。 TERT启动子突变也可能改变 TERT 基因座的远程接触以促进转录激活。TERT 在癌症中上调的频率表明它对肿瘤发生至关重要。基于TERT启动子突变仅限于自我更新率通常较低的组织（如中枢神经系统、肝脏和黑色素细胞）的癌症，以及它们不存在于增殖性更强的组织（如结肠和血液）的癌症中，有人提出，具有低基础端粒酶活性的组织需要在肿瘤发生早期激活端粒酶突变。支持这一论点的是，TERT启动子突变发生在癌症的早期前驱病变中，例如肝细胞癌、膀胱癌、皮肤黑色素瘤、甲状腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌和少突胶质细胞瘤。除了选择TERT启动子突变外，癌症还通过多种机制上调TERT转录。在某些肝细胞癌病例中，乙型肝炎病毒 (HBV) 可以将其基因组整合到紧靠TERT启动子的位置，从而将病毒增强子元件放置在启动子附近而不破坏编码序列。神经母细胞瘤中的染色体重排将 TERT 基因座定位在强增强子元件附近，从而上调TERT转录。此外，在一组近7000个肿瘤样本中，4%的人有TERT基因扩增，最常见的是卵巢癌和肺腺癌样本。重要的是，胶质母细胞瘤中的 TERT 启动子突变和 TERT 重排均与 ATRX 或 DAXX 中的突变相互排斥，ATRX 或 DAXX 是组蛋白伴侣，通常在癌细胞中失活，采用不依赖于端粒酶的端粒维持机制，称为端粒替代延长 (ALT) 。ALT 基于同源重组并使用断裂诱导复制来合成端粒 DNA的轨迹。癌细胞中的 ALT 导致长而异质的端粒和缺乏端粒酶表达。ALT 是胶质母细胞瘤、神经内分泌肿瘤和某些肉瘤中端粒维持的常见机制。癌症中 hTR 的上调研究较少，但一些证据表明，与 TERT 一样，hTR在人类肿瘤中被转录激活。已在多种癌症类型中检测到 hTR 编码基因TERC的拷贝数增加，包括宫颈癌、卵巢癌和肺癌。最后，尽管据估计超过 90% 的癌症会上调端粒酶活性，但大多数端粒酶阳性肿瘤缺乏 TERT 启动子突变。一项对超过 18,000 个肿瘤和匹配的正常组织样本的测序数据的研究发现，在表达 TERT 的肿瘤中，32% 携带 TERT 启动子突变、基因扩增或染色体重排。这些观察表明，具有可检测的端粒酶活性但没有激活 TERT 突变的肿瘤必须通过其他一些机制上调端粒酶。调节端粒酶活性的一种可能方式与端粒位置效应有关，这是一种表观遗传方式，端粒缩短可以通过这种方式增强端粒近端基因（例如 TERT）的表达。需要进一步的工作来确定这是否是在致癌过程中 TERT 转录增加的常见机制。癌细胞是否通过其他机制增加端粒酶活性还有待观察，例如增加端粒的组装、募集或端粒酶的催化活性。端粒酶减少会引发组织衰竭疾病与癌症中端粒酶上调形成鲜明对比的是，端粒酶功能的种系减少会引发一系列以端粒非常短为特征的组织衰竭疾病。这些被称为端粒生物学障碍 (TBD) 的疾病，其严重程度差异很大，可以在出生时、儿童期甚至中年时出现。典型的端粒酶功能不全疾病最初被定义为先天性角化不良，这是一种多器官、全身性疾病，其特征是皮肤色素沉着异常、指甲营养不良、骨髓衰竭和特定癌症的易感性，包括鳞状细胞癌和白血病。根据最近的遗传和临床发现，现在了解到端粒酶相关基因的突变还可导致特发性肺纤维化、再生障碍性贫血以及肝纤维化和肝硬化（表 1）。表 1 |端粒酶和端粒相关基因在组织衰竭疾病中发生突变。在端粒生物学障碍中发生突变的端粒酶和端粒相关基因从最常见到最不常见列出。 CST，CTC1–STN1–TEN1； hTR，人端粒酶 RNA； PARN，聚（A）核糖核酸酶； RTEL1，端粒延长解旋酶 1 的调节因子； TCAB1，端粒酶 Cajal 体蛋白 1； TERC，端粒酶RNA成分； TERT，端粒酶逆转录酶；TIN2，TRF1-相互作用核因子2；TRF1，端粒重复结合因子1。已在患有 TBD 的个体中鉴定出端粒酶全酶的每个组分的突变，并提供了对端粒酶结构和功能的深入了解。TERC（编码 hTR）或 TERT 基因的杂合突变在 TBD 中很常见，并导致单倍剂量不足（酶水平降低）。 TERC 中的突变通常会减少端粒酶催化作用或降低 hTR 水平。大多数TERC突变发生在 hTR 的 PK/T 结构域内，它结合 TERT 并包含用于逆转录的模板序列。许多这些突变会损害TERT结合并降低端粒酶功能，但会保留hTR表达。hTR 中央 CR4/5 结构域的突变也通过损害hTR-TERT关联来降低端粒酶催化活性。hTR 的 3' H/ACA 区域中的突变通常会通过减少肌张力蛋白结合而导致hTR丢失。TBD患者 TERT基因的种系突变分布在整个开放阅读框中，这与人类癌症中TERT启动子的体细胞突变形成对比。 TERT中的编码突变通常会导致催化活性降低，尽管许多突变保留了催化功能。这些发现表明，TERT突变可能会破坏端粒酶生物学的其他方面，包括蛋白质稳定性、复杂组装或端粒募集。为支持这一观点，TERT TEN域或 TERT C末端的突变会损害其向端粒的募集。与端粒酶募集对端粒维持的重要性一致，TPP1中发现了罕见的突变，这些突变特异性地破坏了它与 TERT 的相互作用，并损害了端粒酶向端粒的募集。核心 dyskerin 复合物 (dyskerin–NHP2– NOP10) 识别 hTR H/ACA 结构域对于 hTR 稳定性和加工至关重要。编码角化不良的基因发生突变会降低 hTR 水平并导致先天性角化不良的 X 连锁形式，并且已在先天性角化不良的常染色体隐性形式中鉴定出 NOP10 和 NHP2 中的罕见突变。在编码肌张力障碍相关辅因子 NAF1 的基因中也发现了罕见的突变，这会导致 hTR 水平降低。在 TBD 中降低 hTR 水平的一种常见方法是通过使 PARN失活的突变。这种突变会导致常染色体隐性遗传形式的特发性肺纤维化、再生障碍性贫血和先天性角化不良，并且通常发生在 PARN的核酸酶或 RNA 结合域中。 PARN 突变会减慢 hTR 的成熟速度，导致 hTR 前体的相对积累和成熟 hTR水平的整体降低。 TBDs中还发现了编码 TCAB1 的基因中罕见的常染色体隐性突变。这些突变位于WD40 重复结构域并干扰 TRiC伴侣复合物对 TCAB1蛋白的折叠，从而导致 TCAB1蛋白丢失。除了这些直接损害编码端粒酶全酶组分的基因突变的突变外，在TIN2、CTC1 和端粒延长解旋酶1(RTEL1) 的调节因子中也发现了 TBD 个体的突变，RTEL1是一种参与端粒延长解旋酶的DNA解旋酶维护端粒完整性。令人惊讶的是，大多数 TBD 引起的突变通过降低 hTR 的水平或功能来影响 hTR，从而强调hTR在端粒酶功能中的核心作用。结论和未来展望端粒酶进化为在单细胞真核生物中复制染色体末端提供了一种简单的解决方案，但端粒酶复合体在长寿、复杂的后生动物（例如人类）中具有更大的重要性。支持强大的细胞分裂以促进组织更新，同时降低患癌症的可能性，这一根本挑战解释了端粒酶在人类中重要性的提高。在抑制癌症的同时促进细胞更新的要求，结合 RNP 的特殊特性，解释了端粒酶复合物调控的复杂性。这些特征解释了 TERT表达的精细转录控制、精确加工和稳定端粒酶 RNA 的需要、活性复合物组装的调节以及酶向端粒募集的调节。在生物体和组织中，某些细胞被许可表达端粒酶，端粒酶的量随着细胞的分化状态而变化。多层次的端粒酶控制是必不可少的，因为端粒酶活性的增加或减少超出一个狭窄的范围与人类疾病有关。尽管取得了重要进展，但我们仍然缺乏对在正常祖细胞中激活 TERT 转录以及在分化过程中沉默TERT的顺式调节元件和反式作用因子的了解。端粒酶RNA曾被认为是不受管制的，并且以普遍存在的方式表达。TBD的研究揭示了hTR令人惊讶的新调节水平，涉及几种酶在处理其 3' 末端的功能。这些酶控制 hTR 成熟的速度，进而决定其稳态水平。 hTR的成熟由结合 hTR H/ACA 结构域的核心肌张力蛋白复合物决定。因此，后生动物端粒酶 RNA 中 H/ACA 结构域的进化决定了 RNA 加工的机制，同时调节水平并保护 hTR 的 3' 端。基于这些观察，肌张力蛋白复合物可以被认为是端粒酶 RNA 末端加工和稳定复合物。这一特征在人端粒酶的低温电子显微镜结构中视觉上很明显，显示核心肌张力蛋白复合物远离TERT的催化位点。 hTR加工酶PAPD5和PARN可以调节hTR的水平，这代表了TBD患者的潜在治疗途径。调节端粒酶活性的其他潜在方法包括端粒酶组装、端粒募集或使用催化激活剂和抑制剂。端粒酶上调几乎普遍存在于多种癌症类型中，但现在在 TERT 启动子中具有激活突变的癌症中得到了最好的理解。这些简单的非编码突变为转录因子 GABP 创建了一个新的共有结合位点，因此靶向 GABP 已被建议作为抑制该癌症亚群中 TERT 的一种手段。然而，大多数人类癌症缺乏 TERT 启动子突变，因此对癌症中 TERT 转录的控制仍然知之甚少。这一领域的进展可以提高我们对癌症中 TERT 调节的理解，并为癌症治疗提供新途径。PDF原文见附件2020 Regulation of human telomerase in homeostasis and disease.pdf1.7M · 百度网盘编辑于 2023-10-11 09:30・IP 属地江苏端粒酶衰老赞同 4添加评论分享喜欢收藏申请转载文章被以下专栏收录衰老生物学相关研究整理翻译衰老领域前沿文献

在国际上，高温气冷堆（HTGR或HTR）主要经历了几个发展阶段？ - 知乎

在国际上，高温气冷堆（HTGR或HTR）主要经历了几个发展阶段？ - 知乎切换模式写文章登录/注册在国际上，高温气冷堆（HTGR或HTR）主要经历了几个发展阶段？中国核工业集团有限公司核电站话题下的优秀答主第一个阶段，早期气冷堆的发展英国在上世纪50年代初接受了HTR技术。商业化的气冷核电站从1953年开始建造，第一座反应堆建设在英国的卡德豪尔（Calder Hall）。卡德豪尔反应堆在1956年投入运行。这类反应堆总共建设了28座，其输出功率从50MW到490MW。这种类型的反应堆设计被称为“镁诺克斯”，它的主要特征是以二氧化碳作为冷却剂、天然铀金属棒、石墨慢化堆芯和镁合金包壳。热效率一般是在20%左右。上世纪60年代，英国政府决定启动下一阶段的先进的气冷反应堆（AGRs）开发。为了提高热效率，设计采用了不锈钢包壳、浓缩氧化铀燃料和更高的冷却剂压力和温度。最终，总共建造了14个AGRs系统，其输出功率从550到625MW。第二个阶段，高温气冷堆（HTGR）的发展在这个阶段，HTGRs可以划分为两种类型：HTGR原型堆和HTGR示范电站。 HTGR原型堆首批HTGRs主要是在上世纪60年代建造的，包括三个实验反应堆：“龙”实验反应堆，AVR反应堆和“桃花谷”（1号）反应堆，这些工厂的共同特征是利用钢容器来包容主系统和更高的堆芯出口温度。 “龙”实验反应堆位于英国温弗里思（Winfrith）。“龙”堆是第一个HTGR原型堆。作为欧洲经济合作与发展组织（OECD）的一个国际项目，它开始于1959年。这个项目最初的目标是验证HTGR的可行性。龙堆于1965年7月开始运行，1966年4月达到20MW满功率，一直运行到1976年项目终止。该原型堆的特征是钢制压力容器，含有高浓缩铀-钍碳化物包覆颗粒的石墨燃料元件，氦气出口温度750℃。作为试验平台，这个原型堆提供了在高纯度氦气条件下的燃料、材料辐射测试和构件行为的宝贵信息。龙堆项目启动的同时，德国对高温气冷堆也产生了兴趣，并建造了另一个HTGR原型，AVR反应堆。AVR反应堆热功率为46MW，电功率为15MW。这个反应堆建造于在Juelich的KFA核研究中心，于1961年开始建设。反应堆于1966年8月达到首次临界，并于1967年12月17日开始并网发电。AVR一直持续运行到1988年12月，共运行了21年。桃花谷（1号）反应堆，在美国，是第一个HTGR原型堆。这个电功率40MW核电厂由费城电力公司拥有和经营，建造这个核电厂是为了证明高性能、棱柱形燃料、氦气冷却核电站的可行性。该反应堆于1966年3月3日达到首次临界，并于1967年6月开始商业运行。从1967年6月开始，到1974年10月31日，由于经济原因对其进行关闭退役时为止，该公司成功地运营了74%的总容量因子，并达到了88%的总可利用因子（除去因为项目研发而执行的有计划关闭）。期间累计运行1349次等效满功率天，总发电量达到1385919兆瓦时。桃花谷的运行过程中使用了两个反应堆堆芯。早期的运行受到破裂燃料元件的困扰，这促使燃料颗粒的设计发生了变化，并引入了额外的缓冲涂层。然而，在它的整个周期中，主要的回路活度远低于设计活度水平。在整个桃花谷的运行过程中，电厂设计特征的预测值和实测值之间达到了很好的一致性，验证了所使用的设计分析方法，并为更大的HTGR核电厂提供了一个参考数据库。 HTGR示范电站通过几个HTGR原型堆的运行，HTGR的发展集中于两种基本的堆芯设计，这两种堆芯设计的主要区别在于燃料元件结构的不同，其中一个是球床类型，另一个是棱柱类型。在成功的AVR和桃花谷原型堆基础上建设的HTGR示范电站包括：德国的钍高温气冷堆（THTR-300），代表了球床堆类型；美国的圣符伦堡核电厂（FSV），则代表了棱柱堆类型。与原型堆相比，这些工厂发生的重大变化在于，电厂功率水平有了显著提高，这两种核电厂的输出点电功率都在300MW左右。第三个阶段，模块式HTGR的发展在三里岛事故和切尔诺贝利事故之后，开始提倡模块化的HTGR设计，其特点是降低功率，低功率密度和非能动安全特性。通用原子能公司（GA）的MHTGR设计和德国的HTR-MODULE设计是典型的模块化的HTGR设计。模块化HTGR继承了HTGR的一般特点，如石墨慢化和氦气冷却。将其与以前的HTGR设计有所区分的是模块化HTGR设计中体现的安全理念，这也是HTGR的最基本特性。首先，这一理念要求冷却反应堆和放射性核素的控制主要依赖于被动的传热机制，即热辐射、热传导和自然对流过程。其次，这个理念要求对于放射性核素释放的控制，主要是在燃料包覆颗粒中，而不是依赖于第二道屏障。即使对于发生概率非常低的极端事故，在厂址边界的累积裂变产物的释放也需要低于已定义的保护行动指南。 1）HTR-MODULE 由西门子开发的80MW电功率HTR-Module概念是世界上最先提出的小容量模块式的高温气冷堆的设计概念。1987年，在下萨克森州（Lower Saxony）的安全分析报告中，对HTR-Module进行了通用的、不依赖厂址的安全评估。HTR-Module安全概念的特点是，即使在极端的假设的事故条件下，也可以通过被动系统特性对环境进行全面的保护。HTR的安全功能特征是根据这样的设计条件：即使在所有主动冷却系统失效和冷却剂完全丧失的情况下，最大的燃料元件温度仍将低于1600℃限值，以保证燃料元件几乎不会发生放射性裂变产物的释放。这种设计保证了模块化HTR核电厂在正常运行或事故发生时不会对环境造成任何危害。然而，这直接导致了反应堆3WM/m3的低功率密度。 2）MHTGR 1983年，美国的一项调查显示，对于未来的核能利用，电力公司对于小型堆有强烈的兴趣。这影响了随后1985年模块化HTGR的评估和选择。然后，采用被动安全特征的模块化HTGR（MHTGR）被选为美国进一步设计和开发核能的参考概念。 MHTGR的主要特点是位于钢制压力容器内的由棱柱燃料元件组成的环形堆芯。它使用了低浓缩铀，一次通过式燃料循环。这个基本模块设计提供17.3MPa和538℃的过热蒸汽。最初的模块功率水平为250MWth，但随后详细的安全分析显示，如果采用环形核心，可以使功率水平提高到350MWth，并且不影响安全限值。对MHTGR事故条件下控制放射性泄漏的能力的评估表明，MHTGR放射性释放造成的环境剂量远低于美国10CFR100规定的标准，而且无需依靠运行人员采取行动；也无需依靠应急电源的投入。该评估确认，使用一个主要强调将裂变产物保留在燃料屏障内的包容系统，事故剂量标准可以得到满足。发布于 2021-07-21 17:08反应堆核电站核反应堆赞同 7添加评论分享喜欢收藏申请

一文解读光学字符识别(OCR)与手写文本识别(HTR)-CSDN博客

一文解读光学字符识别(OCR)与手写文本识别(HTR)

最新推荐文章于 2021-12-19 10:38:23 发布

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本文转载自机器之心。

选自Medium

作者：Ajinkya Khalwadekar

机器之心编译

参与：Panda、蛋酱

在机器学习和计算机视觉领域，光学字符识别（OCR）和手写文本识别（HTR）长期以来都是人们研究的重要主题。本文将帮助计算机视觉爱好者大致了解如何对文档图像中的文本进行识别。

光学字符识别和手写文本识别是人工智能领域里非常经典的问题。OCR 很简单，就是将文档照片或场景照片转换为机器编码的文本；而 HTR 就是对手写文本进行同样的操作。作者在文章中将这个问题分解成了一组更小型的问题，并制作了如下的流程图。

图 1.1：应用流程图

按文档边框裁剪图像

在图像处理中，通常需要对图像进行预先编辑，以便获得更好的表征。裁剪是图像编辑中最常用的操作之一，这可以移除图像中不需要的部分，也可以向图像添加所需的特征。

你可以使用 OpenCV 来轻松地找到图像中文档的边缘，查找图像中文档边缘的最佳方法是使用阈值图像。OpenCV 提供了不同的阈值样式，这是由其函数的第 4 个参数决定的。在这个函数中，第一个参数是源图像，这应该是一张灰度图像；第二个参数是用于分类像素值的阈值；第三个参数是 maxVal，这是当像素值超过（有时是低于）阈值时所要给出的值。

下面的代码将能帮助你找到阈值图像，然后确定文档边缘的轮廓，你可以将这些轮廓点与图像边缘进行比较，然后确定文档的边缘。

# threshold image

ret, thresh = cv2.threshold(imgray, 150, 255, 0)

cv2.imwrite('thresh.jpg', thresh)

# edge contours

contours, hierarchy = cv2.findContours(thresh, 1, 2)

检测和裁剪/分割文档中的所有词

在有约束的受控环境中进行词检测通常可以使用启发式方法实现，比如利用梯度信息或者这样的事实：文本通常会被分组成段落以及排列成直线的字符。但是，使用启发式方法是存在缺陷的，图像中很多不需要的区域也会被检测为词，所以我们可以使用 OpenCV 的 EAST（Efficient and Accurate Scene Text）检测器。

可以参考 Adrian Rosebrock 写的 EAST 检测器相关文章：https://www.pyimagesearch.com/2018/08/20/opencv-text-detection-east-text-detector/

然后再根据 Tom Hoag 分享的方法对其进行改进：https://medium.com/@tomhoag/opencv-text-detection-548950e3494c

这种方法能以很高的准确度检测出手写文本以及机器打印的文本。检测出图像中的词之后，再将它们裁剪出来并将它们全部保存下来。

预处理词图像

应该怎么样对图像进行预处理？这完全取决于你接下来要做什么。如果想要分类手写的和机器打印的词，需要所有图像都处于灰度模式。为了将图像转换为灰度图像，还需要使用 OpenCV：

imgray = cv2.cvtColor(img, cv2.COLOR_BGR2GRAY)

这是手写词吗？

这是一个分类问题：确定一张特定图像中的词是「手写词」还是「机打词」。作者浏览了多篇文章和研究论文，发现支持向量机（SVM）是解决这一问题的最佳方案，然后使用了来自 sklearn 软件包的 SVM 分类器来完成这一任务。

对于用于分类的数据集，作者提到了一个很好的手写词图像有标注数据集 IAM：http://www.fki.inf.unibe.ch/databases/iam-handwriting-database

对于机器打印的词图像，作者收集了大约 2000 张词图像。下面是用于预测的特征：

1. 平均像素强度

2. 像素强度的标准差

3. Otsu 阈值

4. 像素强度直方图中局部最大值的数量

5. 属于像素强度上面的四分之一的像素的百分比

6. 属于像素强度下面的四分之一的像素的百分比

按照上面来看，所有特征都与图像的像素强度有关联。下一个问题是：如何找到像素强度？

灰度图像的像素值就是像素的强度，同样也可以使用 OpenCV 和数学运算来完成这一任务。

使用 TensorFlow 的 HTR

这是本文所有问题中最具有挑战性的问题。在尝试了不同的解决方案之后（包括在手写字符数据集上重新训练 Tesseract），结果显示 Harald Scheidl 这篇文章的方法最佳：https://towardsdatascience.com/build-a-handwritten-text-recognition-system-using-tensorflow-2326a3487cd5

作者使用了类似的方法，不过做了一些小修改，在这里使用了神经网络，由 5 个卷积神经网络（CNN）层、2 个循环神经网络（RNN）层和 1 个连接主义时间分类（CTC）层构成。用于训练这个神经网络的数据集是 IAM 数据集，但你也可以使用任何有标注的词图像数据集。

图 1.2：来自 Herald Scheidl 文章的示意图

CNN 层的输入是大小为 128×32 的灰度值图像。CNN 层的输出是一个序列，其包含 32 项，其中每一项都有 256 个特征。这些特征再进一步由 RNN 层处理，但是，某些特征已经表现出了与输入图像的特定高层面性质的高度相关性。

图 1.3：来自 Herald Scheidl 的文章的示意图

图 1.3 展示了处理一张包含文本「little」的图像时，可视化的 RNN 输出矩阵。最上面的图表中的矩阵包含了字符的分数，这些字符中的最后一项（第 80 个）是一个 CTC 空白标签。其它矩阵项，从上到下分别对应于如下字符：!」#&』()*+,-./0123456789:;?ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZabcdefghijklmnopqrstuvwxyz

可以看到，大多数时间里，被预测的字符都刚好出现在它们在图像中的位置处（比如，你可以比较看看图像与图表中 i 的位置。只有最后一个字符 e 没有对齐。但这其实没有问题，因为 CTC 操作是无分割的，而且不在乎绝对位置。最下面的图表展示了字符 l、i、t、e 和 CTC 空白标签的分数，该文本可以轻松地被解码：我们只需要从每个时间步骤取出最可能的字符即可，这会构成所谓的最佳路径，然后我们丢弃重复的字符，最后丢弃所有空白，得到：「l—-ii—t-t—l-…-e」→「l—-i—t-t—l-…-e」→「little」。

更多有关如何实现这一方法的细节信息，请参看 Herald Scheidl 的文章。

Tesseract（OCR）

Tesseract 是目前最好的用于机器打印字符识别的开源 OCR 工具。Tesseract 支持 Unicode（UTF-8）字符集，可以识别超过 100 种语言，还包含多种输出支持，比如纯文本、PDF、TSV 等。但是为了得到更好的 OCR 结果，还必须提升提供给 Tesseract 的图像的质量。

注意，在执行实际的 OCR 之前，Tesseract 会在内部执行多种不同的图像处理操作（使用 Leptonica 库）。通常它表现不错，但在某些情况下的效果却不够好，导致准确度显著下降。

在将图像传递给 Tesseract 之前，可以尝试以下图像处理技术，但具体使用哪些技术取决于你想要读取的图像：

1. 反转图像

2. 重新缩放

3. 二值化

4. 移除噪声

5. 旋转/调整倾斜角度

6. 移除边缘

所有这些操作都可以使用 OpenCV 或通过 Python 使用 numpy 实现。

简单总结一下，本文介绍了与 OCR 和 HTR 相关的一些问题和可能的解决方案。如果你想要真正理解，一定要亲自动手实现它们看看。

原文链接：https://medium.com/@ajinkya.khalwadekar/building-ocr-and-handwriting-recognition-for-document-images-f7630ee95d46

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//返回需要的unicode长度

WCHAR * wszANSI = new WCHAR[nLen+1];

memset(wszANSI, 0, nLen * 2

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[A]

test=测试

代码：

char strValue[1024] = {0};

GetPrivateProfileStringA("A", "test", "", strValue, sizeof(strValue)*1024, "E:\\framework\\test.ini");

//将utf8编码转为gb2312即可

SimpleHTR：使用TensorFlow实现的手写文本识别（HTR）系统

02-03

使用TensorFlow进行手写文本识别

2021年更新：更强大的模型，更快的数据加载器，仅Python3

2020年更新：代码与TF2兼容

使用TensorFlow（TF）实现并在IAM离线HTR数据集上接受训练的手写文本识别（HTR）系统。这种神经网络（NN）模型可识别分段词图像中包含的文本，如下图所示。正确识别了验证集中的3/4个单词，字符错误率约为11％。

运行演示

IAM数据集上训练。将下载的文件model.zip的内容放入存储库的model目录中。然后，转到src目录并运行python main.py 输入图像和预期输出如下所示。

> python main.py

Validation character error rate of saved model: 11.118344571029994%

Init with stored values from ../model/snapshot-76

Recognized: "Hello"

Probability: 0.8462573289871216

经过测试：

Python 2（commit <= 97c251

基于OpenCV 的 OCR 程序

11-23

本程序中集成了字符识别中常用的逐点特征、垂直特征、十三点特征以及Gabor特征等常用特征的提取，识别过程中采用svm进行训练和识别；Gabor特征提取主要是提取了0、45、90、135 四个方向的Gabor图像的纹理特征。

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图形文字识别，简称OCR，能识别以BMP/JPG/TIF格式以文字为主图片上的文字，这是项比较有难度的技术，微软在Office2003中推出了一个OCR模块，对中文支持也不错，叫MS_OCR，但是其在VC++上的接口和用法一直不知道怎么用，现在上传一个MS_OCR做的示范程序，识别效率大家可以试一下。

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首页 › 3 个字母 › HTR

HTR 是什么意思?

你在寻找HTR的含义吗？在下图中，您可以看到HTR的主要定义。如果需要，您还可以下载要打印的图像文件，或者您可以通过Facebook，Twitter，Pinterest，Google等与您的朋友分享。要查看HTR的所有含义，请向下滚动。完整的定义列表按字母顺序显示在下表中。

HTR的主要含义

下图显示了HTR最常用的含义。您可以将图像文件下载为PNG格式以供离线使用，或通过电子邮件发送给您的朋友。如果您是非商业网站的网站管理员，请随时在您的网站上发布HTR定义的图像。

HTR的所有定义

如上所述，您将在下表中看到HTR的所有含义。请注意，所有定义都按字母顺序列出。您可以单击右侧的链接以查看每个定义的详细信息，包括英语和您当地语言的定义。

首字母缩写词定义HTR加热器HTR哈佛大学神学审查HTR园艺师注册HTR如何重现HTR家庭跟踪报告HTR希腊技术的机器人HTR撞到屋顶录音HTR曲棍球交易传闻HTR本田故障报告HTR注册的园艺师HTR溶血性输血反应HTR猎人：清算HTR电热的毛巾架HTR硬件故障报告HTR重型卡车HTR重型战术步枪HTR重技术救援HTR难达到HTR高温堆HTR高科技转子HTR黑客 Razr

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附属协和医院夏家红团队在《循环》杂志发表心脏移植研究新成果

发布时间：2023.06.06

来源：协和医院

编辑：史梦诗

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新闻网讯 5月26日，华中科技大学同济医学院附属协和医院心脏大血管外科夏家红、吴杰教授团队在国际心血管领域顶级期刊《循环》（Circulation）杂志（影响因子: 39.9分)上发表了题为“肝脏通过PCSK9/CD36通路对心脏移植排斥反应进行免疫调控”（Immune Regulation of the Liver Through the PCSK9/CD36 Pathway During Heart Transplant Rejection）的研究论文，报道了心脏移植排斥反应（Heart Transplant Rejection，HTR）中肝脏通过PCSK9/CD36通路进行免疫调节的新机制，提示该通路的调节可能是HTR的潜在治疗靶点。协和医院心脏大血管外科夏家红教授和吴杰教授为共同通讯作者，心脏大血管外科张曦博士和许恒博士为本文的共同第一作者。

心脏移植是治疗难治性终末期心脏病最有效的方法，心脏移植排斥反应是导致心脏移植预后不佳的最主要原因。以往的研究主要集中在移植物和免疫器官中的免疫细胞上，而忽略了非免疫器官和相关分子在心脏移植排斥反应中的作用。PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9)主要由肝脏分泌，不仅是高脂血症和心血管疾病的治疗靶点，而且在感染免疫和肿瘤免疫中也发挥着重要的免疫调节作用。然而，PCSK9和肝脏在HTR中的作用及机制尚不清楚。

夏家红教授团队通过收集临床心脏移植患者和心脏移植小鼠受体血清进行ELISA检测，发现在HTR期间受体内的PCSK9水平显著升高。并且通过基因敲除和抗体中和的方式抑制受体小鼠的PCSK9能够明显减轻HTR。通过多器官筛选，证实HTR期间PCSK9主要来源于受体的肝脏。结合肝脏多组学和体外实验研究，发现HTR过程中受体小鼠的肝脏的炎症和代谢通路发生了显著改变，并阐明了TNF-α和IFN-γ通过SREBP2协同促进肝细胞PCSK9的表达。机制研究证明PCSK9能够通过CD36途径促进巨噬细胞的炎性功能，从而介导效应T细胞的分化和IFN-γ的产生。

通讯员刘坤维摄

该研究首次揭示了HTR期间受体肝脏通过PCSK9/CD36通路进行免疫调节的新机制，不仅发现了HTR的临床诊疗新靶点，而且为移植免疫学的研究打开了新大门。

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